中文名稱：氨茶堿
中文別名：1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺鹽；茶堿胺；茶堿乙烯雙胺；氨基非林、乙二氨茶堿
英文名稱：Aminophylline
CAS號(hào)：317-34-0
分子式：C16H24N10O4
分子量：420.42600
精確質(zhì)量：420.19800
PSA：197.40000
物化性質(zhì)
外觀與性狀：白色至略黃色粉末或粒狀
熔點(diǎn)：269-270 °C
沸點(diǎn)：454.1oC at 760mmHg
水溶解性：溶于水
穩(wěn)定性：常溫常壓下穩(wěn)定。會(huì)吸收空氣中的二氧化碳。酸溶液不穩(wěn)定
儲(chǔ)存條件：-20oC
藥典標(biāo)準(zhǔn)
來源（名稱）、含量（效價(jià)）
本品為1,3-二甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮-1,2-乙二胺鹽二水合物。按無水物計(jì)算，含茶堿（C7H8N4O2）應(yīng)為84.0%～87.4%；含乙二胺（C2H8N2）應(yīng)為13.5%～15.0%。
性狀
本品為白色至微黃色的顆?；蚍勰捉Y(jié)塊；微有氨臭，味苦；在空氣中吸收二氧化碳，并分解成茶堿；水溶液顯堿性反應(yīng)。
本品在水中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶。
鑒別
（1）取本品約0.2g，加水10mL溶解后，不斷攪拌，滴加稀鹽酸1mL使茶堿析出，濾過；濾渣用少量水洗滌后，在105℃干燥1小時(shí)，其紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（《藥品紅外光譜集》272圖）一致。
（2）取本品約30mg，加水1mL溶解后，加1%硫酸銅溶液2～3滴，振搖，溶液初顯紫色；繼續(xù)滴加硫酸銅溶液，漸變藍(lán)紫色，最后成深藍(lán)色。
（3）在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致 。
檢查
溶液的澄清度與顏色
取本品0.50g，加新沸放冷的水10mL，微熱使溶解，溶液應(yīng)澄清無色，如顯色，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅨA第一法），與黃綠色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深。
有關(guān)物質(zhì)
取本品0.20g，加水2mL，微熱使溶解，放冷，用甲醇稀釋至10mL，搖勻，作為供試品溶液，精密量取1mL，用甲醇稀釋至200mL，搖勻，作為對(duì)照溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μL，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以正丁醇－丙酮－三氯甲烷－濃氨溶液（40：30：30：10）為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。
水分
取本品，照水分測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄ⅧM第一法 A）測(cè)定，含水分不得過8.0%；如為無水氨茶堿，含水分不得過1.5%。
熾灼殘?jiān)?/p>
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N） 。
含量測(cè)定
乙二胺
取本品約0.25g，精密稱定，加水25mL使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯黃色。每1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于3.005mg的C2H8N2。
無水茶堿
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測(cè)定。
1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇－0.12%戊烷磺酸鈉溶液（20：80）（用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至2.9±0.1）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。取茶堿對(duì)照品與可可堿對(duì)照品各適量，加甲醇－水（1：4）溶解并稀釋制成每1mL中各含0.064mg的溶液，取10μL注入液相色譜儀，理論板數(shù)按茶堿峰計(jì)算不低于2000，茶堿峰與可可堿峰之間的分離度應(yīng)大于3.0。
2測(cè)定法
取本品適量，精密稱定，加甲醇－水（1：4）溶解并定量稀釋制成每1mL中約含茶堿0.08mg的溶液，精密量取10μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取茶堿對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
類別
平滑肌松弛藥、利尿藥。
貯藏
遮光，密封保存。
制劑
（1）氨茶堿片 （2）氨茶堿注射液 （3）氨茶堿緩釋片
版本
《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版
藥物測(cè)定
方法名稱： 氨茶堿—乙二胺和無水茶堿的測(cè)定—中和滴定法
應(yīng)用范圍： 本方法采用滴定法測(cè)定氨茶堿中乙二胺和無水茶堿的含量。
方法原理： 乙二胺：取本品適量，加水使溶解后，加入茜素磺酸鈉指示液，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液的使用量，計(jì)算，即得。
無水茶堿：取上述滴定后的溶液，加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）后，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計(jì)算，即得。
試劑： 1. 水（新沸放置至室溫）
2. 氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
3. 硫酸滴定液（0.05mol/L）
4. 硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
5.茜素磺酸鈉指示液
制備
氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）
配制：取澄清的氫氧化鈉飽和溶液56mL，加新沸過的冷水使成1000mL。
標(biāo)定：取在105℃干燥至恒重的基準(zhǔn)鄰苯二甲酸氫鉀約6.0g，精密稱定，加新沸過的冷水50mL，振搖，使其盡量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)使鄰苯二甲酸氫鉀完全溶解，滴定至溶液顯粉紅色。每1mL氫氧化鈉滴定液（1mol/L）相當(dāng)于204.2mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據(jù)本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量，算出本液的濃度。
貯藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔內(nèi)各插入玻璃管1支，1管與鈉石灰管相連，1管供吸出本液使用。
3.3 硫酸滴定液（0.05mol/L）
配制：取硫酸3mL，緩緩注入適量的水中，冷卻至室溫，加水稀釋至1000mL，搖勻。
標(biāo)定：取在270-300℃干燥恒重的基準(zhǔn)無水碳酸鈉約0.15g，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由綠色變?yōu)樽霞t色時(shí)，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續(xù)滴定至溶液顏色有綠色變?yōu)榘底仙?。?mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于5.30mg的無水碳酸鈉。根據(jù)本液消耗量與無水碳酸鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
2. 硝酸銀滴定液（0.1mol/L）
配制：取硝酸銀17.5g，加水適量使溶解成1000mL，搖勻。
標(biāo)定：取在110℃干燥至恒重的基準(zhǔn)氯化鈉約0.2g，精密稱定，加水50mL使溶解，再加環(huán)糊精溶液（1→50）5mL，碳酸鈣0.1g與熒光黃指示液8滴，用本液滴定至渾濁液由黃綠色變?yōu)槲⒓t色。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于5.844mg的氯化鈉。根據(jù)本液的消耗量與氯化鈉的取用量，算出本液的濃度，即得。
3.茜素磺酸鈉指示液
取茜素磺酸鈉0.1g，加水100mL使溶解，即得。
操作步驟： 二乙胺：精密稱取供試品0.25g，加水25mL使溶解，加茜素磺酸鈉指示液8滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定溶液顯黃色，讀出硫酸滴定液使用量，計(jì)算，每1mL硫酸滴定液（0.05 mol/L）相當(dāng)于3.005mg的二乙胺（C2H8N2）。
無水茶堿：取上述滴定后的溶液，加硝酸銀滴定液（0.1 mol/L）20mL，振搖，迅速用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯紅色，讀出氫氧化鈉滴定液使用量，計(jì)算，每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1 mol/L）相當(dāng)于18.02mg的無水茶堿。
注1：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一,“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。
注2：“水分測(cè)定”用烘干法，取供試品2～5g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱瓶中，厚度不超過5mm，疏松供試品不超過10mm，精密稱取，打開瓶蓋在100～105℃干燥5小時(shí)，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時(shí)，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5mg為止。根據(jù)減失的重量，計(jì)算供試品中含水量（%） 。
藥物說明
分類
呼吸系統(tǒng)藥物>平喘藥物>茶堿類藥
性狀
為白色或淡黃色的顆?；蚍勰?；易結(jié)塊；微有氨臭，味苦。在水中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中幾乎不溶。
劑型
1.片劑：每片0.05g，0.1g，0.2g；
2.注射劑：0.25g（10mL）；
3.控釋片：100mg；
4.復(fù)方長(zhǎng)效氨茶堿片：白色外層含氨茶堿100mg、氯苯那敏2mg、苯巴比妥15mg、氫氧化化鋁15mg；棕色內(nèi)層含氨茶堿和茶堿各100mg；
5.氨茶堿緩釋緩釋緩釋片：100mg；
6.喘靜片：含氨茶堿、咖啡因、苯巴比妥、鹽酸麻黃堿、遠(yuǎn)志流浸膏；
7.復(fù)方茶堿片：每片含茶堿25mg，鹽酸麻黃堿10mg，非那西丁100mg，苯巴比妥10mg，氨基比林100mg，咖啡因15mg，柯柯堿25mg，顛茄浸膏2mg；
8.甘氨酸茶茶堿茶堿片：每片330mg，內(nèi)含茶堿165mg；
9.茶堿片：常釋片：0.1g，緩釋片：0.1g；
10.止喘栓：成人用，每個(gè)含氨茶堿0.4g，鹽酸異丙嗪0.025g，苯佐卡因0.045g；小兒用，每個(gè)含量減半。
藥理作用
為茶堿與二乙胺復(fù)鹽，基藥理作用主要來自茶堿，乙二胺使其水溶性增強(qiáng)。①松弛支氣管平滑肌，也能松弛腸道、膽道等多種平滑肌，對(duì)支氣管粘膜的充血、水腫也有緩解作用。②增加心排出量，擴(kuò)張輸出和輸入腎小動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過率和腎血流量，抑制遠(yuǎn)端腎小管重吸收鈉和氯離子。③增加離體骨骼肌的收縮力；在慢性阻塞性肺疾患情況下，改善肌收縮力。茶堿增加缺氧時(shí)通氣功能不全被認(rèn)為是因?yàn)樗黾与跫〉氖湛s，而它在這一方面的作用超過呼吸中樞的作用結(jié)果。
藥代動(dòng)力學(xué)
口服本品、由直腸或胃腸道外給藥均能迅速被吸收。在體內(nèi)氨茶堿釋放出茶堿,后者的蛋白結(jié)合率為60%。分布容積(Ⅴd)約為0.5L/kg。半衰期為3～9小時(shí)。在半小時(shí)內(nèi)靜注6mg/kg氨茶堿,其血藥濃度可達(dá)10mg/L, 它在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化率有個(gè)體間的差異?？崭?fàn)顟B(tài)下口服本品,在2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。本品的大部分以代謝產(chǎn)物形式通過腎排出, 10%以原形排出。
適應(yīng)癥
1.支氣管哮喘和哮喘樣支氣管炎，與β受體激動(dòng)劑合用可提高療效。在哮喘持續(xù)狀態(tài)，常選用氨茶堿與腎上腺皮質(zhì)激素配伍進(jìn)行治療。
2.治療急性心功能不全和心力衰竭的哮喘（心源性哮喘）。
3.膽絞痛。
4.治療病態(tài)竇房結(jié)綜合綜合征和竇房傳導(dǎo)阻滯。
注意事項(xiàng)
1.用藥過量處理，其中樞興奮作用可使少數(shù)患者發(fā)生激動(dòng)不安、失眠等。
2.劑量過大時(shí)可發(fā)生譫妄、驚厥。
3.可用鎮(zhèn)靜藥對(duì)抗。
4.不可露置空氣中，以免變黃失效。
用法用量
1．成人常用量口服，一次 0.1～ 0.2g，一日 0.3～ 0.6g；極量：一次0.5g，一日 1g。肌內(nèi)注射，一次 0.25～0.5g，應(yīng)加用 2%鹽酸普魯卡因。靜脈注射，一次 0.25～0.5g，一日 0.5～1g，每 25～100mg用 5%葡萄糖注射液稀釋至 20～40ml，注射時(shí)間不得短于10分鐘。靜脈滴注，一次 0.25～0.5g，一日 0.5～1g，以 5～10%葡萄糖液稀釋后緩慢滴注。注射給藥，極量一次 0.5g，一日 1g。直腸給藥，一般在睡前或便后，一次 0.25～0.5g，一日 1～2次。
2．小兒常用量口服，一日按體重 4～6mg/kg，分 2～3次服。靜脈注射，一次按體重 2～4mg/kg，以 5—25%葡萄糖注射液稀釋，緩慢注射。
不良反應(yīng)
(1)常見的不良反應(yīng)為：惡心、胃部不適、嘔吐、食欲減退，也可見頭痛、煩躁、易激動(dòng)。
(2)本品中毒時(shí)其表現(xiàn)為心律失常、心率增快、肌肉顫動(dòng)或癲癇。由于胃腸道受刺激，可見血性嘔吐物或柏油樣便。
口服可有惡心,嘔吐;肌肉注射局部紅腫,疼痛;靜脈滴注有頭暈,心悸,心律失常,血壓下降,抽搐,驚厥.少數(shù)人可有失眠,目眩.劑量過大可引起驚厥,譫妄或譫語(yǔ)。
心血管系統(tǒng)：血中茶堿濃度升高可致有心血管不良反應(yīng)，而患有心血管疾病者應(yīng)用此藥，則發(fā)生心臟毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性增大。心動(dòng)過速是中毒的常見癥狀，呼吸困難者易發(fā)生室顫。有報(bào)告血清濃度超過35μg/ml，半數(shù)患者發(fā)生危及生命的室性心率失常。
呼吸系統(tǒng)：氨茶堿有時(shí)可使支氣管痙攣加重。
神經(jīng)系統(tǒng)：應(yīng)用雙盲交叉法一次服氨茶堿500mg治療部分可逆性氣道梗阻12例，其中8例發(fā)生神經(jīng)過敏、惡心、嘔吐、頭暈及心悸。一般的劑量也可發(fā)生嚴(yán)重中毒，那是因?yàn)椴鑹A降解不全，除了常見有顫抖、頭昏、焦慮、激動(dòng)、失眠、視力紊亂、癲癇發(fā)作外，還可出現(xiàn)抑郁、精神錯(cuò)亂及中毒性精神病。
消化系統(tǒng)：成人靜注或肛門內(nèi)給予氨茶堿，最常見的不良反應(yīng)為惡心及胃腸道激惹現(xiàn)象。
過敏反應(yīng)：有人強(qiáng)調(diào)氨茶堿所致的過敏反應(yīng)是乙二胺所致，因?yàn)樗侵旅粑镔|(zhì)，可引起危及生命的血管神經(jīng)性水腫。有報(bào)告可發(fā)生延緩型過敏反應(yīng)。
藥物相互作用
1.稀鹽酸可減少其在小腸吸收。
2.酸性藥物可增加其排泄，而堿性藥物則減少其排泄。
3.西咪替丁、紅霉素、克林霉素、林可霉素、四環(huán)素可降低氨茶堿在肝臟的清除率，使其t1/2延長(zhǎng)，因此血藥濃度可高于正常水平，易致中毒。
4.苯妥英鈉使其代謝加速，血藥濃度降低，應(yīng)酌增用量。
5.與普萘洛爾合用時(shí)，氨茶堿的支氣管擴(kuò)張作用可能受到抑制。
6.與鋰合用可加速腎臟對(duì)鋰的排出，因而鋰的療效下降。
7.靜脈滴注時(shí)，應(yīng)避免與維生素C、促皮質(zhì)素、去甲腎上腺上腺上腺素、四環(huán)素族鹽酸鹽配伍。
增強(qiáng)茶堿清除的藥物有利福平、去甲腎上腺素、巴比妥類及苯妥英。它使鋰由腎清除增多，致血濃度減低；它與強(qiáng)地松龍合用，二者血漿濃度均減低；在地高辛血濃度正常范圍內(nèi)，它可誘發(fā)心律失常。應(yīng)用茶堿時(shí)可使咖啡因濃度積累增高達(dá)到中毒水平。先鋒霉素或乙醇與它合用可產(chǎn)生戒酒硫反應(yīng)。低蛋白食使它清除減少，而高蛋白食可增加它的清除。吸煙者的茶堿的不良反應(yīng)比其他人為少見。
目前仍然有用含茶堿、麻黃素及鎮(zhèn)靜藥的合劑作為擴(kuò)張支氣管藥。有些研究證實(shí)，茶堿與麻黃素合用可產(chǎn)生協(xié)同的毒性作用，而其療效并無明顯增加。有報(bào)告評(píng)價(jià)合用茶堿(130mg)、麻黃素(25mg)及羥嗪(Hydroxyzine)治療季節(jié)性哮喘的效應(yīng)，三者合用比單用茶堿或茶堿與麻黃素合用的不良反應(yīng)為少，特別是惡心與神經(jīng)過敏。有人比較Tedral(含茶堿130mg、麻黃素24mg及苯巴比妥8mg)與茶堿治療22例支氣管痙攣患者的臨床療效。肺功能改善二者相似，而Tedral的不良反應(yīng)比茶堿為少。因之認(rèn)為小劑量Tedral治療哮喘，有較好的效果。
中毒
氨茶堿是茶堿與乙二胺的復(fù)合物，其中茶堿占77%～83%，是治療哮喘的主要成分，乙二胺是常見的過敏原?？煽诜?、肌肉注射、稀釋后靜脈推注或滴注。
臨床表現(xiàn)
氨茶堿使用中的毒副作用同茶堿，氨茶堿反復(fù)用藥的累積，有引起過量中毒的可能：惡心、嘔吐，甚至出現(xiàn)血性嘔吐物或柏油樣大便、眩暈、失眠、焦慮不安、精神錯(cuò)亂、癱瘓或休克。1次口服的最大耐受量0.5mg。靜脈注射過快（25mg/min）或濃度過高（血濃度> 25μg/mL）可引起頭暈、心悸、心律失常、血壓劇降、驚厥，可能發(fā)生蕁麻疹、周身瘙癢、血管神經(jīng)性水腫或血小板減少、出血性疾病等過敏癥狀。
診斷
氨茶堿中毒的診斷要點(diǎn)為：
有氨茶堿應(yīng)用史，出現(xiàn)上述表現(xiàn)。
治療
氨茶堿中毒的治療要點(diǎn)為：
應(yīng)及時(shí)停藥，并對(duì)癥治療。氨茶堿嚴(yán)重中毒發(fā)生時(shí)的血液透析或血液灌流的指征同茶堿的相關(guān)內(nèi)容。
血液透析和血液灌流能有效地去除體內(nèi)的茶堿。茶堿中毒時(shí)，應(yīng)用血液凈化的指征：血濃度> 30～40μg/mL。
