化學(xué)性質(zhì)
藥品名稱(chēng) 異煙肼
外文名 isoniazid
別名 異煙酰肼、4-吡啶甲酰肼
是否處方藥 是
主要適用癥 生化研究、各型肺結(jié)核制藥
主要用藥禁忌 癲癇、精神病、肝功能不良者慎用
是否納入醫(yī)保 是
分子式 C6H7N3O
分子量 137.15

外觀 無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末
CAS登錄號(hào) 54-85-3
EINECS登錄號(hào) 200-214-6
密度 1.244 g/cm3
熔點(diǎn) 171 至 173 ℃
沸點(diǎn) 251.97 ℃
水溶性 易溶
安全性描述 S36/37/39;S26
危險(xiǎn)性符號(hào) R22;R36/37/38;R40
危險(xiǎn)性描述 Xn
UN危險(xiǎn)貨物編號(hào) 2811
性狀特征
外觀:白色晶體或結(jié)晶性粉末。無(wú)氣味。無(wú)臭。味微甜而后苦。遇光漸變質(zhì)。 溶解性:易溶于水,在水中的溶解度:25℃水約14%,40℃水約26%(水溶液呈中性);微溶于乙醇,在乙醇中的溶解度:25℃乙醇約2%,沸乙醇約10%;氯仿約0.1%;幾乎不溶于苯和乙醚。熔點(diǎn)171.4℃。須避光密封保存。常與鏈霉素一起使用。是抗結(jié)核藥。水溶性好,口服易吸收。毒性很小,穿透性強(qiáng)。能治療浸潤(rùn)性肺結(jié)核病,結(jié)核性淋巴腺膿瘍等??捎僧悷熕崤c水合肼縮合、熔融脫水制得。
測(cè)定
方法名稱(chēng):異煙肼原料藥—異煙肼的測(cè)定—氧化還原滴定法
應(yīng)用范圍:該方法采用滴定法測(cè)定異煙肼原料藥中異煙肼的含量。
該方法適用于異煙肼原料藥。
方法原理:供試品加水溶解后,加甲基橙指示液,用溴酸鉀滴定液緩緩滴定至粉紅色消失,根據(jù)滴定液使用量,計(jì)算異煙肼的含量。
試劑:
碘化鉀
溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)
稀硫酸
淀粉指示液
硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)
無(wú)水碳酸鈉
基準(zhǔn)重鉻酸鉀
鹽酸
甲基橙指示液
儀器設(shè)備:
試樣制備:溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)
配制:取溴酸鉀2.8g,加水適量使溶解成1000mL,搖勻。
標(biāo)定:精密量取本液25mL,置碘瓶中,加碘化鉀2.0g與稀硫酸5mL,密塞,搖勻,在暗處放置5分鐘后,加水100mL稀釋?zhuān)昧虼蛩徕c滴定液(0.1mol/L)滴定至近終點(diǎn)時(shí),加淀粉指示液2mL,繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失。根據(jù)硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)液的消耗量,算出本液的濃度。室溫在25℃以上時(shí),應(yīng)將反應(yīng)液及稀釋用水降溫至約20℃。
2. 稀硫酸
取硫酸57mL,加水稀釋至1000mL。
3. 淀粉指示液
取可溶性淀粉0.5g,加水5mL攪勻后,緩緩傾入100mL沸水中,隨加隨攪拌,繼續(xù)煮沸2分鐘,放冷,傾取上層清液,即得,本液應(yīng)臨用新制。
4. 硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)
配制:取硫代硫酸鈉26g與無(wú)水碳酸鈉0.20g,加新沸過(guò)的冷水適量使溶解成1000mL,搖勻,放置1個(gè)月后濾過(guò)。
標(biāo)定:取在120℃干燥至恒重的基準(zhǔn)重鉻酸鉀0.15g,精密稱(chēng)定,置碘瓶中,加水50mL使溶解,加碘化鉀2.0g,輕輕振搖使溶解,加稀硫酸40mL,搖勻,密塞,在暗處放置10分鐘后,加水250mL稀釋?zhuān)帽疽旱味ㄖ两K點(diǎn)時(shí),加淀粉指示液3mL,繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失而顯亮綠色,并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL硫代硫酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于4.903mg的重鉻酸鉀。根據(jù)本液的消耗量與重鉻酸鉀的取用量,算出本液的濃度。
室溫在25℃以上時(shí),應(yīng)將反應(yīng)液及稀釋用水降溫至約20℃。
5.甲基橙指示液
取甲基橙0.1g,加水100mL使溶解。
操作步驟:精密稱(chēng)取供試品約0.2g,置100mL量瓶中,加水使溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取25mL,加水50mL、鹽酸20mL與甲基橙指示液1滴,用溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)緩緩滴定(溫度保持在18~25℃)至粉紅色消失。每1mL溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當(dāng)于3.429mg的C6H7N3O。
注:“精密稱(chēng)取”系指稱(chēng)取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱(chēng)取重量的千分之一?!熬芰咳 毕抵噶咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。
安全信息
注意事項(xiàng)
(1)不良反應(yīng)有胃腸道癥狀(如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、便秘等);血液系統(tǒng)癥狀(貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多,引起血痰、咯血、鼻出血、眼底出血等);肝損害;過(guò)敏(皮疹或其他);內(nèi)分泌失調(diào)(男子女性化乳房、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、陽(yáng)痿等);中樞癥狀(頭痛、失眠、疲倦、記憶力減退、精神興奮、易怒、欣快感、反射亢進(jìn)、幻覺(jué)、抽搐、排尿困難、昏迷等);周?chē)窠?jīng)炎(表現(xiàn)為肌肉痙攣、四肢感覺(jué)異常、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮等)。上述反應(yīng)大多在大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)發(fā)生。慢乙?;咻^易引起血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)精神系統(tǒng)的反應(yīng);而快乙酰化者則較易引起肝臟損害。
(2)維生素B6可防治神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的發(fā)生,每日用量10~20mg,分1~2次服,但不應(yīng)作為一種常規(guī)來(lái)普遍應(yīng)用。遇異煙肼急性中毒時(shí),大劑量維生素B6可對(duì)抗,并需進(jìn)行其他對(duì)癥治療。
(3)也可1日300mg1次頓服或1周2次,1次0.6~0.8g,這種給藥方法可提高療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。
(4)可加強(qiáng)香豆素類(lèi)抗血凝藥、某些抗癲癇藥、降壓藥、抗膽堿藥、三環(huán)抗抑郁藥等的作用,合用時(shí)須注意。
(5)用藥期間注意檢查肝功能。肝功能不良者、有精神病和癲癇病史者慎用。
(6)孕婦慎用。
(7)抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制該品的吸收,不宜同服。
副作用
1 有輕度胃腸道反應(yīng),如食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛及便秘等,孕婦慎用。
2 常有周?chē)窠?jīng)炎。
3 有肝損害,肝功能不良者忌用。
4過(guò)敏反應(yīng),可出現(xiàn)藥物熱及皮疹。
5血液系統(tǒng)癥狀:貧血、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多。
6 內(nèi)分泌失調(diào)、男子女性化乳房、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、陽(yáng)痿等。
不良反應(yīng)
治療量的異煙肼不良反應(yīng)少,毒性小,可有頭痛、眩暈等輕微反應(yīng)。較大劑量(每日超過(guò)6mg/kg)常見(jiàn)外周神經(jīng)炎、四肢感覺(jué)異常、反射消失、肌肉輕癱和精神失常等,因而有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。這些癥狀與維生素B6缺乏有關(guān)。其發(fā)生機(jī)制可能是異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似, 而競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或結(jié)合成腙,由尿排泄,降低了維生素B6的利用,引起氨基酸代謝障礙,而產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)炎。而維生素B6缺乏時(shí)谷氨酸生成GABA出現(xiàn)障礙, 使中樞抑制性遞質(zhì)GABA減少,產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安,甚至驚厥、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。同服維生素B6可治療或預(yù)防之。大劑量異煙肼可損害肝臟,引起轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高??煲阴;?、35歲以上及嗜酒者較易發(fā)生。因此,用藥期間,應(yīng)定期檢查肝功能,肝病患者慎用,一旦發(fā)現(xiàn)肝炎,嚴(yán)禁繼續(xù)使用。
心血管系統(tǒng)
曾有報(bào)告可引起結(jié)節(jié)性脈管炎,并轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性紅斑,同時(shí)伴有關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱及紫癜、胃腸出血以及腎功能衰竭。呼吸系統(tǒng)
由于脈管炎而引起哮喘或肺損害是罕見(jiàn)的。中國(guó)報(bào)告過(guò)一例每日用該品300mg于第3天出現(xiàn)哮喘,停藥后2天哮喘消失。又1例報(bào)在用藥第13天后發(fā)生呂弗琉氏綜合征。[神經(jīng)系統(tǒng)]周?chē)窠?jīng)炎較多見(jiàn)于慢乙?;撸⑴c劑量有明顯的關(guān)系。發(fā)生率占1%~2%,最常發(fā)生于治療后的第3周。癥狀常自腳及下肢開(kāi)始,先有感覺(jué)異常,肌力減退、麻木、反射減退、繼則發(fā)生疼痛,嚴(yán)重者有肌肉萎縮及共濟(jì)失調(diào),中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵害的癥狀為眩暈、頭痛、不安、欣快感、失眠、球后視神經(jīng)炎、紅綠色覺(jué)障礙、大腦功能失常及抽搐。還可發(fā)生暫時(shí)性的易激動(dòng)、喜怒無(wú)常、焦慮、欣快、抑郁、概念與現(xiàn)實(shí)分離,酒精中毒病人較為常見(jiàn)。
消化系統(tǒng)
除了厭食、惡心及輕度上腹痛外,未見(jiàn)嚴(yán)重反應(yīng)。加用維生素B6后,口腔粘膜反應(yīng)是罕見(jiàn)的。有時(shí)病人由于臥床而發(fā)生便秘。該品引起的肝臟不良反應(yīng)并非少見(jiàn),且與年齡、劑量、乙酰化類(lèi)型、合并用藥等因素有關(guān)。長(zhǎng)期服藥者可發(fā)生脂肪肝。
泌尿系統(tǒng)
可致有結(jié)節(jié)性脈管炎而侵及腎臟,也可出現(xiàn)腎小球腎炎。腎功能不全的病人需要很好控制劑量及檢查腎功能。
造血系統(tǒng)
有少數(shù)報(bào)告由于缺乏5-磷酸維生素B6而發(fā)生鐵利用障礙性(Sidero-acrestic)貧血。多年來(lái)中國(guó)曾報(bào)告過(guò)個(gè)別病例。也有個(gè)別出現(xiàn)抗核抗體反應(yīng)陽(yáng)性的報(bào)告。
內(nèi)分泌、代謝
糖尿病人應(yīng)用該品治療,特別同時(shí)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素時(shí),應(yīng)密切觀察與控制。否則糖尿病加重。偶有報(bào)告由于該品使促性腺激素的形成增多,而致有早熟,類(lèi)似柯興綜合征,并伴有食欲增進(jìn)、超重及紫紋。也有在該品治療幾個(gè)月后,男性發(fā)生女型乳房、女性發(fā)生月經(jīng)紊亂及無(wú)月經(jīng)。
過(guò)敏反應(yīng)
皮疹(2%)、發(fā)熱(1~2%)、黃疸(0.6%)等均有發(fā)生。異煙肼可引起風(fēng)濕性綜合征,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛及強(qiáng)直,常始自近側(cè)指關(guān)節(jié),以后侵及掌指關(guān)節(jié)、腕、肘及其他大關(guān)節(jié)以及脊柱。異煙肼所引起的紅斑狼瘡樣綜合征的嚴(yán)重癥狀是關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛或伴有發(fā)熱、胸膜炎及白細(xì)胞減少,而需停藥。
相互作用
1.服用異煙肼時(shí)每日飲酒,易引起該品誘發(fā)的肝臟毒性反應(yīng),并加速該品的代謝。因此須調(diào)整該品的劑量,并密切觀察肝毒性征象。應(yīng)勸告患者服藥期間避免酒精飲料。
2.與腎上腺皮質(zhì)激素(尤其潑尼松龍)合用時(shí),可增加該品在肝內(nèi)的代謝及排泄,導(dǎo)致該品血藥濃度減低而影響療效,在快乙?;吒鼮轱@著,應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。
3.抗凝血藥(如香豆素或茚滿(mǎn)雙酮衍生物)與該品合用時(shí),由于抑制了抗凝藥的酶代謝,使抗凝作用增強(qiáng)。
4.異煙肼為維生素B6的拮抗劑,可增加維生素B6經(jīng)腎排出量,易致周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生。同時(shí)服用維生素B6者,需酌情增加用量。
5.不宜與其他神經(jīng)毒藥物合用,以免增加神經(jīng)毒性。
6.與環(huán)絲氨酸合用時(shí)可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)(如頭昏或嗜睡),需調(diào)整劑量,并密切觀察中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性征象,尤其對(duì)于從事需要靈敏度較高工作的患者。
7.與乙硫異煙胺、吡嗪酰胺、利福平等其他有肝毒性的抗結(jié)核藥合用時(shí),可增加該品的肝毒性,尤其是已有肝功能損害者或?yàn)楫悷熾驴炻;撸虼藨?yīng)盡量避免合用或在療程的頭3個(gè)月密切隨訪(fǎng)有無(wú)肝毒性征象出現(xiàn)。
8.可抑制卡馬西平的代謝,使其血藥濃度增高,引起毒性反應(yīng);卡馬西平則可誘導(dǎo)異煙肼的微粒體代謝,形成具有肝毒性的中間代謝物增加。
9.與對(duì)乙酰氨基酚合用時(shí),由于異煙肼可誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素P-450,使前者形成毒性代謝物的量增加,可增加肝毒性及腎毒性。
10.與阿芬太尼合用時(shí),由于異煙肼為肝藥酶抑制劑,可延長(zhǎng)阿芬太尼的作用;與雙硫侖合用可增強(qiáng)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用,產(chǎn)生眩暈、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、易激惹、失眠等;與安氟醚合用可增加具有腎毒性的無(wú)機(jī)氟代謝物的形成。
11.不宜與酮康唑或咪康唑合用,因可使后兩者的血藥濃度降低。
12.與苯妥因鈉或氨茶堿合用時(shí)可抑制二者在肝臟中的代謝,而導(dǎo)致苯妥英鈉或氨茶堿血藥濃度增高,故該品與兩者先后應(yīng)用或合用時(shí),苯妥因鈉或氨茶堿的劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。
13.不可與麻黃堿、顛茄同時(shí)服用,以免發(fā)生或增加不良反應(yīng)。
過(guò)量處理
藥物過(guò)量的表現(xiàn):除上述不良反應(yīng)外,主要表現(xiàn)為抽搐、神志不清、昏迷等,處理不及時(shí)還可發(fā)生急性肝壞死。
藥物過(guò)量的處理方法:
(1)停藥。
(2)保持呼吸道通暢。
(3)采用短效巴比妥制劑和維生素B6靜脈內(nèi)給藥。維生素B6劑量為每1mg異煙肼用1mg維生素B6,如服用異煙肼的劑量不明,可給予維生素B 65g,每30分鐘一次,直至抽搐停止,患者恢復(fù)清醒。繼以洗胃,洗胃應(yīng)在服用該品后的2~3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。
(4)立即抽血測(cè)定血?dú)狻㈦娊赓|(zhì)、尿素氮、血糖等。
(5)立即靜脈給予碳酸氫鈉,糾正代謝性酸中毒,需要時(shí)重復(fù)給予。
(6)采用滲透性利尿藥,并在臨床癥狀已改善后繼續(xù)應(yīng)用,促進(jìn)異煙肼排泄,預(yù)防中毒癥狀復(fù)發(fā)。
(7)嚴(yán)重中毒患者應(yīng)及早配血,做好血液透析的準(zhǔn)備,不能進(jìn)行血液透析時(shí),可進(jìn)行腹膜透析,同時(shí)合用利尿劑。
(8)采取有效措施,防止出現(xiàn)缺氧、低血壓及吸入性肺炎。
用法用量
(1)口服:成人1次0.1~0.3g,1日0.2~0.6g對(duì)急性粟粒性肺結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎,1次0.2~0.3g,1日3次。
(2)靜注或靜滴:對(duì)較重度浸潤(rùn)結(jié)核,肺外活動(dòng)結(jié)核等,1次0.3~0.6g,加5%葡萄糖注射液或等滲氯化鈉注射液20~40mL,緩慢推注?;蚣尤胼斠?50~500ml中靜滴。
(3)肌內(nèi)注射:多用于不能口服的患者,劑量與口服給藥相同。
(4)細(xì)菌性痢疾:1次200mg,1日3次,連服3~7日。
(5)百日咳:1日按10~15mg/kg,分為3次。
(6)麥粒腫:1日按4~10mg/kg,分為3次。
(7)局部(胸腔內(nèi)注射治療局灶性結(jié)核等):一次50~200mg。
合成方法
由異煙酸與水合肼縮合而得。將異煙酸溶解于水合肼中,加入上批粗制母液,減壓蒸餾至79-82℃(13.3-14.7 kPa)為止。升溫至129-130℃,反應(yīng)3h。加入反應(yīng)液一半量的母液稀釋?zhuān)踊钚蕴棵撋^(guò)濾。濾液冷卻結(jié)晶,在10℃左右過(guò)濾,濾餅用粗制母液洗滌,得異煙肼粗品。然后經(jīng)重結(jié)晶、活性炭脫色、過(guò)濾,干燥得成品。收率90% [1] 。
上下游產(chǎn)品信息
表征圖譜
相關(guān)文獻(xiàn)
用途
口服吸收快而完全,1~2h血藥濃度達(dá)峰值,廣泛分布于全身體液和組織,包括腦脊液和胸水中。穿透力強(qiáng),可滲入關(guān)節(jié)腔,胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中,也易透入細(xì)胞內(nèi)作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。異煙肼主要在肝內(nèi)代謝,由乙?;敢阴;癁橐阴.悷熾潞彤悷熕岬龋詈笈c少量原形藥一同從腎排出。由于乙?;傅谋憩F(xiàn)型與人種有明顯關(guān)系,異煙肼的代謝分為快、慢兩種代謝型。前者尿中乙?;悷熾螺^多,后者尿中的游離異煙肼較多。慢代謝型在白種人中占50%~60%,在中國(guó)人中慢代謝型約占25.6%,快代謝型約占49.3%.快代謝型的t1/2為0.5~1.5h.連續(xù)每日給藥情況下,兩種代謝型療效無(wú)大差異,如用間歇療法,則快代謝型療效低于慢代謝型。慢代謝型不良反應(yīng)較少見(jiàn)。
抗結(jié)核
對(duì)結(jié)核桿菌有抑制和殺滅作用,其生物膜穿透性好,由于療效佳、毒性小、價(jià)廉、口服方便,故被列為首選抗結(jié)核藥。 [2] 異煙肼的口服吸收率為90%;服后1~2小時(shí)血清藥物濃度可達(dá)峰;Vd為0.61±0.11L/kg,蛋白結(jié)合率甚低。該品在體內(nèi)主要通過(guò)乙?;?,同時(shí)有部分水解而代謝。由于遺傳差異,人群可分為快乙酰化者與慢乙?;?。他們的半衰期有顯著差異,快乙酰化者的平均t1/2為1.1小時(shí)。慢乙酰化者則為3小時(shí)。該品易通過(guò)血腦屏障。主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期,尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等。該品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用,以增強(qiáng)療效和克服耐藥菌。此外對(duì)痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。
抗抑郁
異煙肼也是第一個(gè)抗抑郁藥物,但因?yàn)檩^強(qiáng)的肝臟毒性而退出市場(chǎng)。
抗菌
異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性,抗菌作用強(qiáng),在試管內(nèi)0.025~0.05mg/L的濃度均可抑菌,較高濃度10mg/L對(duì) 繁殖期細(xì)菌有殺菌作用。對(duì)靜止期的結(jié)核桿菌,提高藥物濃度或延長(zhǎng)接觸時(shí)間也可有殺菌作用。對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌具有同等的殺滅作用。異煙肼單用易產(chǎn)生耐藥 性,聯(lián)合用藥可延緩耐藥性產(chǎn)生,并增強(qiáng)療效。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性。
人們對(duì)異煙肼的作用機(jī)制盡管做了詳細(xì)的研究,但還不十分清楚。一種說(shuō)法是異煙肼被轉(zhuǎn)化為異煙酸,異煙酸作為煙酸的抗代謝物,代替煙酸結(jié)合到NAD+,受到欺騙的NAD+則不能催化正常的氧化還原反應(yīng)。另一種說(shuō)法是通過(guò)阻斷去飽和酶的作用,異煙肼抑制C24和C26飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化到C24和C26不飽和脂肪酸,而這些不飽和脂肪酸極有可能是霉菌酸的前體,霉菌酸則是細(xì)菌細(xì)胞壁的一種關(guān)鍵成分,抑制霉菌酸的生物合成,則使細(xì)菌的耐酸性喪失,這種機(jī)制充分說(shuō)明了異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁作用的選擇性。
臨床
該品為治療結(jié)核病的首選藥物,適用于各種類(lèi)型的結(jié)核病,如肺、淋巴、骨、腎、腸等結(jié)核,結(jié)核性腦膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。為了預(yù)防和延緩耐藥性的產(chǎn)生,應(yīng)與其他一線(xiàn)抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量,必要時(shí),采用靜脈滴注。異煙肼可用于預(yù)防與活動(dòng)性肺結(jié)核病人接觸的人群。