西亞試劑：：SNP研究中的經(jīng)驗和問題

對于SNP 研究，我個人的感覺是：曾經(jīng)非常的“熱”過，而現(xiàn)在，似乎有些降溫。

這種降溫在國內的研究領域內主要表現(xiàn)為：SNP研究做得非常多，甚至有些濫了，就象前面有的戰(zhàn)友說的，隨便做點PCR就可以在國內的雜志發(fā)文章了，文章太多太濫，沒有多大的價值。

對于國外SNP研究領域，我認為現(xiàn)在也進入了理性思考期。SNP的文章還有很多，但是研究的思路和風格已經(jīng)和以往不同了。記得2002-2004年的時候，幾乎每一期的cancer research上面都有好幾篇純粹做SNP研究的文章，那時候的SNP多半都是老美做的，一邊樣本不過100，200例，位點不過2-3個，甚至只有1個，方法學方面也有很多是基于PCR的方法，但是cancer research好像是來者不拒。我想那應該是SNP研究的興起和加速期吧。當然，實際上的源頭還要早得多。

而現(xiàn)在，要想在SCI雜志上面發(fā)表SNP的文章，尤其是影響因子大于5的雜志，就沒有那么容易了。我認為，目前SNP研究的方向大致發(fā)生了以下一些變化：

首先， 對于病例對照的分子流行病學研究，不僅要有非常大的樣本量（通常幾百例，最好大于1000例），而且一定要結合相關的環(huán)境風險因素（如吸煙）一起進行統(tǒng)計學分析。當然，LD，單體型分析也都是不可缺少的。對于樣本量，我們是比較有優(yōu)勢的，人口基數(shù)大，有大量的病例資源。而老外對于這一點的解決方法是：開展多中心的聯(lián)合研究，橫跨歐洲和北美，比如，2006年有一篇非何杰金氏淋巴瘤的文章發(fā)在Lancet Oncol上面，就是一個典型例子。為了避免實驗室之間的偏倚，設立了嚴格的質量控制標準和實驗的重復次數(shù)，從而使這類型研究更具有說服力。

第二，對于候選SNP的遴選，有很多種考慮，總的趨勢和出發(fā)點是能夠涵蓋的SNP越多越好。可以根據(jù)以往文獻，在所研究疾病的多個候選基因上面選擇多個SNP，比如選擇DNA修復通路中幾個基因的重要SNP，一次研究的SNP大概有十幾個到幾十個，這是比較早期的做法。我感覺，現(xiàn)在國外的趨勢更傾向于，對于某一疾病的重要候選基因，對于其基因全長進行重新測序（這一過程稱為SNP rediscovery 或者是SNP resequencing），然后選出有意義的位點再進行genotype，并構建haplotype。

第三，是SNP的研究方法。目前國外SNP研究中用得比較多的是ABI 7900和測序。其他有些超高通量的SNP檢測儀器，老外買得起的也不多，所以看來主要還是這兩種?，F(xiàn)在國內用ABI 7900和測序的也很多啦，比如2006年年初復旦大學的關于DDB2的一篇文章就發(fā)在Carcinogenesis上面，用的就是這兩種方法。

第四，關于SNP的功能驗證。記得對我很震撼的一件事情就是：2005年2月北京協(xié)和在Cancer Research上面發(fā)了一篇關于基因多態(tài)性的文章，病例數(shù)為1000例。2006年3月，在Cancer Research上面發(fā)了一篇同樣是該基因多態(tài)性的文章，不僅病例數(shù)量超過1000例，而且同時還做了功能驗證！這件事對我的震撼是：一，說明未來SNP研究的方向，功能驗證將是重要的一環(huán)；二，SNP研究正在快速縮水，去年能發(fā)Cancer Research的素材，今年恐怕能發(fā)了5分出頭的就不錯了，所以“與時俱進”非常重要！

總體來說，我相信SNP研究的前景是非常光明的，未來將越來越向全基因組的方向靠攏，與此伴隨的是大樣本，高通量和功能驗證。希望從事SNP研究的各位XDJM對未來充滿信心，應該看到，目前在nature genetics和cell這樣的頂級雜志，也不乏SNP的文章。只是偶是做腫瘤的，所以提Cancer Research提得比較多。另外就是，可能偶比較功利，花太多心思研究SCI，先自我檢討一下，呵呵。不過，有的時候也確實是“人在江湖，身不由己”，希望各位XDJM諒解！

最后，用我最近看到一篇文章中的一句話作為結束吧“The contribution of these rare variants to NHL susceptibility will likely only be assessed fully when higher throughput sequencing methods allow comprehensive sequencing of the whole gene in hundreds, or even thousands of NHL cases and controls.”

西亞試劑報道