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西亞試劑：非編碼RNA可終止表皮細(xì)胞分化

我們的皮膚表皮是由許多不同細(xì)胞類(lèi)型構(gòu)成的混合體，每種細(xì)胞類(lèi)型都有非常明確的職責(zé)。這樣復(fù)雜的組織，其生成或分化在細(xì)胞水平上需要進(jìn)行大量的協(xié)調(diào)，這一過(guò)程發(fā)生故障可以導(dǎo)致災(zāi)難性的后果?，F(xiàn)在，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了這一分化過(guò)程的一個(gè)主要調(diào)控因子。研究成果發(fā)表在12月2日的《自然》（Nature）雜志上。

論文的資深作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚科主任及教授Paul Khavari 博士說(shuō)。“從皮膚癌到濕疹，近一半的美國(guó)人在他們一生的某個(gè)時(shí)候都會(huì)受累于某些表皮分化疾病。了解這一分化發(fā)生的機(jī)制，不僅對(duì)于疾病的治療，對(duì)于組織再生甚至是干細(xì)胞科學(xué)研究都具有重大的意義。”

Khavari和同事們發(fā)現(xiàn)，就像在大型繁華地段交通警察指示車(chē)輛停至特定泊車(chē)位一樣，新發(fā)現(xiàn)的稱(chēng)作TINCR的分子引導(dǎo)前體細(xì)胞沿著信號(hào)通路走向特殊的發(fā)育命運(yùn)。它是通過(guò)結(jié)合和穩(wěn)定分化特異性遺傳信息——信使RNAs（mRNAs）來(lái)實(shí)現(xiàn)這一功能的。研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷TINCR活性，可以終止所有表皮細(xì)胞的分化。

“這完全是一種獨(dú)特的機(jī)制，揭示了這一過(guò)程調(diào)控之前不為人所知的部分，”Khavari說(shuō)。

令人驚訝的是，這一特別的協(xié)調(diào)因子并不是某種蛋白（蛋白質(zhì)歷來(lái)被認(rèn)為是細(xì)胞中主要的行動(dòng)者和引導(dǎo)者，盡管這一觀點(diǎn)現(xiàn)在某種程度上有所改變）。相反，它屬于一類(lèi)較新的、日益具有影響的調(diào)控分子——長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(lncRNAs)。這些分子之所以這樣命名是因?yàn)樗鼈儾粩y帶生成蛋白質(zhì)的指令。且它們的序列長(zhǎng)于其他的調(diào)控RNAs——microRNAs。

然而即便是在lncRNAs中，TINCR以及它在表皮分化中的作用都是獨(dú)特的。

“這項(xiàng)工作揭示了調(diào)控RNAs在基因激活中的一個(gè)新作用——穩(wěn)定了選擇的信使RNA轉(zhuǎn)錄物。這一發(fā)現(xiàn)突顯了調(diào)控RNAs微調(diào)基因表達(dá)的能力，”共同作者、皮膚科教授Howard Chang博士說(shuō)。

研究人員通過(guò)尋找相較祖細(xì)胞，在稱(chēng)作角質(zhì)細(xì)胞（keratinocyte）的分化表皮細(xì)胞中更高水平表達(dá)的RNAs，從而鑒別出了這一分子。他們發(fā)現(xiàn)角質(zhì)細(xì)胞中的TINCR（“終末分化誘導(dǎo)非編碼RNA”簡(jiǎn)稱(chēng)，terminal differentiation-induced non-coding RNA）表達(dá)水平比祖細(xì)胞中高150倍。為了弄清TINCR的作用，他們開(kāi)發(fā)出了兩種新的測(cè)試：一種幫助研究人員鑒別RNA分子間的互作，另一種分析調(diào)控RNA與蛋白質(zhì)伙伴的互作。隨著研究人員繼續(xù)鑒別出RNA分子所起的關(guān)鍵性調(diào)控作用，這樣的技術(shù)將變得越來(lái)越重要。

“這些長(zhǎng)鏈非編碼RNAs并沒(méi)有像蛋白質(zhì)一樣具有可識(shí)別的經(jīng)典的基序。而我們需要知道的是它們有可能與哪些其他的分子發(fā)生了物理互作，以真正了解它們的生物作用，” Khavari說(shuō)。

研究人員將第一種方法命名為RIA-Seq，這種方法是將一種RNA互作分析與深度測(cè)序技術(shù)相結(jié)合鑒別TINCR的伙伴RNA。利用RIA-Seq，研究人員發(fā)現(xiàn)TINCR和它的伙伴RNA都具有一種相同的調(diào)控結(jié)合的短序列。且許多的伙伴RNA 編碼了分化過(guò)程必需的蛋白。

Khavari 說(shuō)：“這些保守的、互補(bǔ)的基序或許有助于TINCR配對(duì)并穩(wěn)定它的信使RNAs伙伴。TINCR有可能以這種方式充當(dāng)了與表皮分化相關(guān)的許多mRNAs的支架。”

第二種方法是利用一種芯片，研究人員讓TINCR與9,400種人類(lèi)蛋白相接觸。他們發(fā)現(xiàn)其中一種稱(chēng)作STAU1的蛋白強(qiáng)有力地結(jié)合了TINCR。過(guò)去并未顯示STAU1與表皮分化相關(guān)，然而研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷STAU1活性，以與阻斷TINCR相似的方式阻止了分化。

Khavari 說(shuō)：“這一效應(yīng)對(duì)于表皮組織是非常特異的。它表明自然進(jìn)化出了一種簡(jiǎn)單的機(jī)制來(lái)控制大量基因的組織特異性表達(dá)。我們想更多地了解這一TINCR -STAU1復(fù)合物，從而更深入地了解生物化學(xué)水平上它的作用機(jī)制。”

除確定了一種新的lncRNA在表皮分化中的獨(dú)特作用，Khavari和Chang說(shuō)他們還非常興奮于開(kāi)發(fā)出了一些可用于了解細(xì)胞中這些調(diào)控RNAs功能的新工具。“這確實(shí)有助于大幅度擴(kuò)展我們的工具箱，我們可以利用它們來(lái)分析RNA與蛋白質(zhì)的互作機(jī)制，” Khavari說(shuō)