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來自芝加哥大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、中科院等處的研究人員，在新研究中揭示了蛋白激酶IKK抑制腫瘤壞死因子(TNFα)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，相關(guān)論文“Inactivation of BAD by IKK Inhibits TNFα-Induced Apoptosis Independently of NF-kB Activation”發(fā)表在1月17號的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是癌癥研究及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域的杰出科學(xué)家林安寧（Anning Lin）教授，其現(xiàn)為美國芝加哥大學(xué)Ben May 癌癥研究所終身教授，中科院上海生科院生化與細(xì)胞所所長。其在JNK通路及IKK-NF-kB 通路的功能和調(diào)控領(lǐng)域做出了重要的貢獻(xiàn)，迄今發(fā)表論文70余篇。
腫瘤壞死因子（TNF）是一類具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，它通過和細(xì)胞膜上的特異性的受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞生長，分化，調(diào)亡及誘發(fā)炎癥等生物學(xué)效應(yīng)。TNF-α屬于TNF家族，可以激活Caspase蛋白酶、JNK和轉(zhuǎn)錄因子NF-kB三條信號通路，實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞毒性，抗病毒，免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能。由于TNF-α與細(xì)胞自穩(wěn)和許多人類疾病，如腫瘤等直接相關(guān)，有關(guān)TNF-α信號通路的研究成為近十年生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
IKK復(fù)合體（IB kinase complex）是免疫反應(yīng)、炎癥、細(xì)胞存活和腫瘤形成的一個重要調(diào)控因子。近年來的研究證實(shí)，IKK復(fù)合體的活性調(diào)控涉及多種復(fù)雜的機(jī)制，尤其是在NF-kB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)中起非常重要的作用。IKK可通過激活NF-kB，借助NF-kB靶基因產(chǎn)物抑制caspases，防止長時間的JNK激活，從而發(fā)揮促存活功能。
在這篇文章中，研究人員證實(shí)在不激活NF-kB的情況下，IKK可通過失活BH3-only蛋白BAD抑制TNFα誘導(dǎo)的凋亡。相比于RelA和cRel雙缺失小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)，用TNFα處理的Ikkβ缺失MEFs其凋亡速度明顯更快，其原因在于缺乏IKK對BAD的抑制。研究人員證實(shí)，IKK通過在serine-26 (Ser26)位點(diǎn)磷酸化BAD而使之預(yù)備失活。消除Ser26磷酸化可以提高BAD促凋亡活性，加速培養(yǎng)細(xì)胞TNFα誘導(dǎo)的凋亡，增加動物的死亡率。
這些結(jié)果表明IKK通過了兩種不同但相互協(xié)作的機(jī)制，即激活存活因子NF-B和失活促凋亡BAD蛋白，抑制了TNFα誘導(dǎo)的凋亡。
