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日來自北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所、醫(yī)學(xué)部及第三醫(yī)院的研究人員在新研究中證實(shí)：E3泛素連接酶MG53在胰島素抵抗及代謝性疾病起重要作用，相關(guān)論文“Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders”發(fā)表在1月27日的《自然》（Nature）雜志上。
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所的肖瑞平（Rui-Ping Xiao）教授和曹春梅（Chun-Mei Cao）副研究員為這篇論文的共同通訊作者。
代謝綜合征（metabolic syndrome,MS）是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，它包括中心性肥胖、Ⅱ型糖尿病或糖耐量減低、高胰島素血癥、血脂紊亂、高血壓病、高尿酸血癥、高粘狀態(tài)、高凝狀態(tài)、脂肪肝以及過早動(dòng)脈硬化等疾病。近年來，代謝綜合征發(fā)病率不斷增高，已嚴(yán)重威脅到人類的健康。
胰島素抵抗是代謝綜合征的基礎(chǔ)致病因子。由于骨骼肌負(fù)責(zé)支配70-90%胰島素介導(dǎo)的的葡萄糖代謝，骨骼肌中的胰島素抵抗有可能在代謝綜合征及由此導(dǎo)致的2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用。過往的研究證實(shí)，在代謝性綜合征和2型糖尿病發(fā)病的早期即出現(xiàn)了骨骼肌胰島素抵抗。然而目前對(duì)于骨骼肌胰島素抵抗的機(jī)制仍知之甚少。
MG53（mitsugumin 53）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種TRIM家族蛋白，其特異性表達(dá)于骨骼肌及心肌中。在過往的研究中，肖瑞平教授課題組及其他國際研究小組證實(shí)：MG53在細(xì)胞膜修復(fù)過程和心肌缺血預(yù)適應(yīng)中扮演了重要角色。這種蛋白具有三個(gè)特定模序結(jié)構(gòu)，能共同結(jié)合在細(xì)胞不再需要的蛋白上，將這些蛋白帶上泛素標(biāo)記以便降解。
在這篇新文章中，研究人員在小鼠中證實(shí)骨骼肌特異性MG53介導(dǎo)了胰島素受體和胰島素受體底物(IRS1)的降解。當(dāng)MG53上調(diào)時(shí)，可引起以胰島素抵抗、肥胖、高血壓和脂代謝紊亂為特征的代謝綜合征。研究人員發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗模型中MG53表達(dá)顯著增高。隨后，他們證實(shí)過表達(dá)MG53即足以觸發(fā)肌肉胰島素抵抗和代謝綜合征。反之，消除MG53，維持胰島素受體、IRS1和胰島素信號(hào)的完整性，即可預(yù)防飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征。機(jī)制研究表明，MG53是通過E3泛素連接酶作用，靶向胰島素受體和IRS1，介導(dǎo)它們發(fā)生了泛素依賴性的降解，由此調(diào)控了骨骼肌中的胰島素信號(hào)和代謝。
新研究結(jié)果證實(shí)了MG53是骨骼肌中胰島素信號(hào)的一個(gè)重要負(fù)性調(diào)控因子，且MG53介導(dǎo)的骨骼肌胰島素信號(hào)抑制在全身胰島素抵抗和代謝綜合征中起關(guān)鍵性作用。這項(xiàng)研究為我們提供了治療各種代謝性疾病及相關(guān)心血管疾病的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。(
