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來自華東師范大學(xué)，日本RIKEN過敏與免疫學(xué)研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種特殊的多功能蛋白：UHRF1在表觀遺傳中的重要作用：能通過靶向DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1，維持DNA甲基化水平，參與H3K9甲基化和DNA甲基化之間的通信。相關(guān)成果公布在《自然—通訊》（Nature Communications）雜志上。
文章的通訊作者是華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所翁杰敏教授，第一作者是翁杰敏教授實(shí)驗(yàn)室劉曉麗，高芹芹和李丕順。這一研究組主要研究方向?yàn)榧?xì)胞核激素受體調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)制和表觀遺傳分子機(jī)制研究，細(xì)胞核激素受體共調(diào)控因子相關(guān)研究曾獲得許多突破性成果，已在國際核心期刊發(fā)表論文近70篇。
哺乳動(dòng)物DNA甲基化表觀遺傳需要一種多功能蛋白：UHRF1，研究證明這種蛋白能通過一種獨(dú)特的半甲基化CpG結(jié)合活性，將DNMT1召集到DNA復(fù)制叉周圍。
圖為UHRF1介導(dǎo)的DNA甲基化酶1補(bǔ)充的運(yùn)行模式
翁杰敏教授指出，UHRF1是目前哺乳動(dòng)物細(xì)胞中所知的唯一一個(gè)，既能特異結(jié)合甲基化H3和甲基化CpG的蛋白。其研究組圍繞這種蛋白展開了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)通過結(jié)合K9甲基化或甲基化DNA, UHRF1能有效定位到異質(zhì)染色體上，并在異質(zhì)染色體的形成與維持中起重要作用。
在此基礎(chǔ)上，這篇文章中研究人員又進(jìn)行了深入實(shí)驗(yàn)，他們證明了UHRF1突變?nèi)毕菪停芙Y(jié)合半甲基化CpG或H3K9me2/3，但不能同時(shí)與這兩者結(jié)合）能與臂間異染色質(zhì)（ pericentric heterochromatin）相互作用，召集Dnmt1，彌補(bǔ)小鼠Uhrf1缺陷細(xì)胞中部分DNA甲基化缺陷。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，UHRF1結(jié)合誘導(dǎo)的甲基化胞嘧啶翻轉(zhuǎn)，對于其后的DNMT1（DNA甲基轉(zhuǎn)移酶）的甲基化作用并不是必需的。由此研究人員指出，這項(xiàng)研究證明了UHRF1能通過與H3K9me2/3或半甲基化的CpG結(jié)合，靶向DNMT1，用以維持DNA甲基化（DNA maintenance methylation），而且這項(xiàng)研究也表明UHRF1在DNA甲基化維持水平上，參與了H3K9甲基化和DNA甲基化之間的通信。
翁杰敏教授研究組還曾再兩個(gè)組蛋白去甲基化酶（AOF1 和PHF8）的研究工作上取得了突破性進(jìn)展，AOF1是Amine Oxidase家族的一個(gè)成員，該家族成員LSD1是最早發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶。LSD1的發(fā)現(xiàn)打破了多年來組蛋白甲基化修飾的非可逆性的思想。
翁杰敏教授研究組發(fā)現(xiàn)與LSD1一樣，AOF1也是一個(gè)組蛋白H3K4去甲基化酶，能特異的去除K4一甲基和二甲基，但對K4三甲基化沒有作用(Fig.1和Fig.2)。與LSD1不同之處，AOF1并不與組蛋白去乙酰化酶形成復(fù)合物，但仍具有轉(zhuǎn)錄阻抑作用。我們發(fā)現(xiàn)AOF1的N-末端ZF-CW結(jié)構(gòu)域不僅為AOF1組蛋白去甲基化酶活性所必需，而且也與其轉(zhuǎn)錄阻抑功能密切相關(guān)。這一工作不僅鑒定了一個(gè)新的組蛋白去甲基化酶，而且部分揭示了其作用機(jī)制。（
