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進(jìn)化上高度保守的Wnt/Wingless信號(hào)通路在動(dòng)物的器官發(fā)育、能量代謝和干細(xì)胞維持等過程中發(fā)揮重要作用，并與多種疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系。然而，迄今為止，人們對(duì)于該通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制還缺少充分的認(rèn)識(shí)。為了探明其中未知的調(diào)控機(jī)制，中科院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)科學(xué)研究所宋海云研究組與瑞士蘇黎世大學(xué)Basler研究組通過聯(lián)合研究，利用轉(zhuǎn)基因果蠅庫(kù)進(jìn)行遺傳學(xué)篩選，從中發(fā)現(xiàn)了Wnt/Wingless信號(hào)通路的新調(diào)節(jié)因子并揭示了其中的調(diào)控機(jī)理。該研究成果Systematic screening of a Drosophila ORF library in vivo uncovers Wnt/Wg pathway components近日在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Developmental Cell。
果蠅由于其豐富的遺傳操縱手段和短暫的生命周期，經(jīng)常被用作篩選新基因的體內(nèi)模型。然而，目前流行的RNAi篩選常會(huì)遇上以下困難：不能發(fā)現(xiàn)功能冗余基因；敲低基因功能的效率不一；脫靶（off-target）影響其它基因功能。針對(duì)這些問題，Basler研究組挑選了與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的基因，逐一克隆和制備轉(zhuǎn)基因過表達(dá)果蠅，并用于篩選Wnt/Wingless信號(hào)通路中新的調(diào)控基因。
在初步篩選的基礎(chǔ)上，宋海云研究組對(duì)發(fā)現(xiàn)的候選基因進(jìn)行了驗(yàn)證，確定了三個(gè)新調(diào)節(jié)因子。博士生黃大舜和尹定子對(duì)其中一個(gè)調(diào)節(jié)因子Nek2的調(diào)控機(jī)理進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)Nek2通過磷酸化修飾關(guān)鍵蛋白Dishevelled影響信號(hào)的傳遞。有趣的是，Nek2對(duì)Dishevelled的磷酸化有雙重作用：對(duì)其N端的修飾能增強(qiáng)Dishevelled活性和促進(jìn)信號(hào)傳遞；在信號(hào)強(qiáng)度超過一定閾值后通過對(duì)其C端的多重磷酸化介導(dǎo)Dishevelled的降解和抑制信號(hào)通路的過度激活。通過這種雙重調(diào)控，既能在信號(hào)通路開啟時(shí)快速傳遞信號(hào)，又能防止信號(hào)通路不適當(dāng)?shù)爻掷m(xù)激活，從而保證Wingless信號(hào)通路對(duì)下游基因表達(dá)的精細(xì)調(diào)控。最后，黃大舜還找到了與Nek2有冗余功能的基因dco，在同時(shí)降低Nek2和dco的功能時(shí)，會(huì)嚴(yán)重阻礙Wingless信號(hào)通路下游基因的表達(dá)和果蠅的器官發(fā)育。
這些研究得到了中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部重大研究計(jì)劃的資助
