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膜與膜蛋白的相互作用是當前生物學研究熱點之一。細胞膜組分和結構均十分復雜，其中一些特殊組成直接與膜蛋白結合參與調控蛋白質功能。例如，膽固醇和4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）分別與G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和電壓門控鉀離子(Kv)通道結合。結構生物學研究獲得了GPCR表面上一些膽固醇結合位點信息，分子動力學(MD)模擬能直接觀測到膽固醇與一些GPCR的結合過程，在一些已知位點上得到與晶體結構非常一致的結果，并且預測新的結合位點。然而，目前PIP2與Kv通道的結合及調節(jié)機制還不清楚。KCNQ2通道是一類與癲癇相關的Kv通道，其活性依賴于PIP2的結合。近日，中科院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設計中心蔣華良研究組與利民教授領銜的神經(jīng)藥理學研究國際科學家工作站研究人員合作，在PIP2調控KCNQ2通道機制研究上取得突破。
針對Kv1.2和Shaker通道的研究工作認為，PIP2與通道閉合結構中的S4-S5鏈接螺旋結合，從而降低Kv通道電壓敏感性，使得電導-電壓曲線右移。上海藥物所研究人員首先用MD模擬方法研究了PIP2與KCNQ2通道的結合過程，結果表明，在通道處于閉合狀態(tài)時，PIP2并不與S4-S5鏈接螺旋結合，而是與S2-S3 loop區(qū)結合；在通道處于開放狀態(tài)時，PIP2與S4-S5鏈接螺旋結合。PIP2只穩(wěn)定開放態(tài)的S4-S5鏈接螺旋。電生理實驗驗證了MD模擬結果，顯示PIP2會增強而不是降低KCNQ2通道電壓敏感性。電生理實驗還支持了MD模擬提出的PIP2結合位點，并且表征了位點的功能差異。
Kv1.2、Shaker和KCNQ通道是高度同源的Kv通道蛋白，上海藥物所該項研究發(fā)現(xiàn)PIP2與它們的結合以及對它們的調控作用卻都存在顯著差異，表明磷脂與膜蛋白相互作用可能是決定大量同源家族膜蛋白功能差異的重要因素之一，需要在更微觀的角度研究膜與膜蛋白相互作用。
11月25日，《美國科學院院報》(PNAS)在線發(fā)表了該研究結果。論文共同第一作者為上海藥物所研究生張乾森和周平正，通訊作者為陽懷宇副研究員，共同通訊作者為高召兵研究員。本研究工作得到科技部、國家自然科學基金委、上海市科委等項目的支持
