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國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The Journal of Cell Biology于11月25日發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所趙允研究組、張雷研究組的研究論文Atrophin–Rpd3 complex represses Hedgehog signaling by acting as a corepressor of CiR。該成果發(fā)現(xiàn)Atrophin和Rpd3形成復(fù)合物，共同促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄因子Ci對(duì)于下游基因的轉(zhuǎn)錄抑制。該工作與中科院動(dòng)物研究所劉峰教授合作完成。
細(xì)胞內(nèi)各種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制了生物體發(fā)育和成體穩(wěn)態(tài)的各個(gè)過(guò)程之中。Hedgehog信號(hào)通路作為進(jìn)化上非常保守的信號(hào)通路之一，通過(guò)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Ci/Gli將信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)。Ci/Gli分子本身存在激活和抑制兩種不同的形式，其中對(duì)于Ci/Gli的抑制形式究竟是如何抑制下游基因表達(dá)的分子機(jī)制仍不清楚。
博士研究生張召在趙允、張雷研究員的指導(dǎo)下，利用果蠅和斑馬魚(yú)兩種模式生物對(duì)Ci/Gli的抑制機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。通過(guò)酵母雙雜交篩選，他們發(fā)現(xiàn)，Ci的抑制片段能夠結(jié)合Atrophin蛋白的C末端片段，生化、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明了在體內(nèi)Atrophin能夠與Ci抑制形式結(jié)合。果蠅體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Atrophin能夠抑制Hedgehog信號(hào)通路下游靶基因dpp的轉(zhuǎn)錄，并且這種抑制是依賴于Ci功能的。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；窻pd3能夠和Atrophin形成復(fù)合物，被Ci招募到dpp的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)域，通過(guò)改變組蛋白H3的乙?；?，最終實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄的抑制。斑馬魚(yú)系統(tǒng)中的研究結(jié)果表明，Atrophin的同源物Rere利用保守的機(jī)制同樣抑制了Hedgehog下游基因的轉(zhuǎn)錄。該發(fā)現(xiàn)首次揭示了Ci/Gli抑制Hedgehog下游基因表達(dá)的分子機(jī)制。由于人體中Hedgehog信號(hào)通路的異常激活與大量癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，該發(fā)現(xiàn)也為Gli抑制功能的缺失所導(dǎo)致的癌癥治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。
該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持
