逆轉(zhuǎn)胰腺癌化療耐藥

胰腺癌是一種特別具有侵襲性和難以治療的癌癥，部分原因是它通常對(duì)化療有抗藥性。現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，這種抵抗力與癌細(xì)胞周圍組織的物理硬度和組織的化學(xué)組成有關(guān)。他們的研究發(fā)表在7月4日的《自然材料》雜志上，表明這種耐藥性是可以逆轉(zhuǎn)的，并揭示了胰腺癌新療法的潛在靶點(diǎn)。

斯坦福大學(xué)材料科學(xué)與工程教授、該論文的資深作者Sarah Heilshorn說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)，較硬的組織會(huì)導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療產(chǎn)生抗藥性，而較軟的組織會(huì)使癌細(xì)胞對(duì)化療更有反應(yīng)?！薄斑@些結(jié)果為未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)令人興奮的新方向，以幫助克服化療耐藥性，這是胰腺癌的主要臨床挑戰(zhàn)。

矩陣的冪

研究人員將他們的研究重點(diǎn)放在了胰腺導(dǎo)管腺癌上，這是一種始于胰腺導(dǎo)管內(nèi)壁細(xì)胞的癌癥，占胰腺癌病例的90%。在這些癌癥中，細(xì)胞之間的物質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，即細(xì)胞外基質(zhì)，變得明顯更硬?？茖W(xué)家們從理論上推斷，這種堅(jiān)硬的物質(zhì)起到了物理屏障的作用，阻止化療藥物到達(dá)癌細(xì)胞，但基于這種想法的治療方法在人類身上并不有效。

Heilshorn與該論文的第一作者博士生Bauer LeSavage合作，開(kāi)發(fā)了一種新的系統(tǒng)來(lái)研究細(xì)胞外基質(zhì)的這些變化，并更好地了解它們對(duì)胰腺癌細(xì)胞的影響。他們?cè)O(shè)計(jì)了三維材料，模擬了胰腺腫瘤和健康胰腺組織的生化和機(jī)械特性，并用它們來(lái)培養(yǎng)來(lái)自胰腺癌患者的細(xì)胞，這些細(xì)胞是他們從斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院莫林·萊爾斯·D 'Ambrogio教授卡爾文·郭那里獲得的。

“我們創(chuàng)造了一個(gè)設(shè)計(jì)矩陣，這將使我們能夠測(cè)試這些癌細(xì)胞可能對(duì)周圍基質(zhì)中的化學(xué)信號(hào)和機(jī)械特性做出反應(yīng)的想法，”Heilshorn說(shuō)。

利用他們的新系統(tǒng)，研究人員選擇性地激活癌細(xì)胞中的某些類型的受體，并調(diào)整其設(shè)計(jì)基質(zhì)的化學(xué)和物理特性。他們發(fā)現(xiàn)胰腺癌需要兩樣?xùn)|西來(lái)抵抗化療:物理上堅(jiān)硬的細(xì)胞外基質(zhì)和大量的透明質(zhì)酸——一種幫助硬化細(xì)胞外基質(zhì)并通過(guò)一種叫做CD44的受體與細(xì)胞相互作用的聚合物。

最初，充滿透明質(zhì)酸的堅(jiān)硬基質(zhì)中的胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療有反應(yīng)。但在這種情況下過(guò)了一段時(shí)間后，癌細(xì)胞開(kāi)始對(duì)化療產(chǎn)生抗藥性——它們?cè)诩?xì)胞膜上制造蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以在化療藥物生效之前迅速排出。研究人員發(fā)現(xiàn)，他們可以通過(guò)將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到更柔軟的基質(zhì)(即使它仍然富含透明質(zhì)酸)或阻斷CD44受體(即使基質(zhì)仍然堅(jiān)硬)來(lái)逆轉(zhuǎn)這種發(fā)展。

“我們可以將細(xì)胞恢復(fù)到對(duì)化療敏感的狀態(tài)，”Heilshorn說(shuō)。“這表明，如果我們能夠破壞通過(guò)CD44受體發(fā)生的僵硬信號(hào)，我們就可以通過(guò)正常的化療治療患者的胰腺癌。

治療步驟

胰腺癌細(xì)胞通過(guò)CD44受體與周圍的硬基質(zhì)相互作用的發(fā)現(xiàn)令人驚訝，Heilshorn說(shuō)。其他癌癥可能受到細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)械特性的影響，但這些相互作用通常是通過(guò)一種叫做整合素的不同類型的受體起作用的。

“我們發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞在我們的材料中根本沒(méi)有真正使用整合素受體，”Heilshorn說(shuō)?！斑@很重要，因?yàn)槿绻阆朐O(shè)計(jì)一種藥物來(lái)讓病人的細(xì)胞對(duì)化療重新敏感，你需要知道要干擾哪一條生物途徑?！?/p>

Heilshorn和她的同事們正在繼續(xù)研究CD44受體及其在癌細(xì)胞中被激活后的一系列事件。他們對(duì)導(dǎo)致化學(xué)耐藥的生物學(xué)機(jī)制了解得越多，藥物開(kāi)發(fā)人員就越容易找到破壞這一過(guò)程的方法。

研究人員還在努力改進(jìn)他們的細(xì)胞培養(yǎng)模型，增加新類型的細(xì)胞，以更好地模擬腫瘤周圍的環(huán)境，并對(duì)其進(jìn)行調(diào)整，以研究硬度以外的其他機(jī)械特性。除了開(kāi)辟治療胰腺癌化療耐藥的新途徑外，研究人員希望這項(xiàng)工作能夠突出細(xì)胞外基質(zhì)在癌癥進(jìn)展中的潛在作用，以及使用現(xiàn)實(shí)模型尋找治療方法的重要性。

“當(dāng)我們?cè)O(shè)計(jì)化療方案時(shí)，我們應(yīng)該在與患者相關(guān)的基質(zhì)中測(cè)試我們的培養(yǎng)物，”Heilshorn說(shuō)?！耙?yàn)檫@很重要——細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)取決于它們周圍的基質(zhì)。

來(lái)源：AAAS

異丁醛（也稱為2-丁醛，化學(xué)式：C4H8O）是一種有機(jī)化合物，屬于醛類化合物。以下是異丁醛的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 功能團(tuán)：異丁醛分子中含有一個(gè)醛基（─CHO功能團(tuán)），即碳氧雙鍵和一個(gè)氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機(jī)溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應(yīng)的酸。

4. 反應(yīng)活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學(xué)物質(zhì)發(fā)生以下反應(yīng)：

   - 還原反應(yīng)：可以被還原劑還原為相應(yīng)的醇。

   - 加成反應(yīng)：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應(yīng)，形成相應(yīng)的加成產(chǎn)物。

   - 導(dǎo)入反應(yīng)：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應(yīng)，發(fā)生導(dǎo)入反應(yīng)，形成醇或酯。

5. 異構(gòu)性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構(gòu)體，它們的分子結(jié)構(gòu)不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時(shí)，由于異丁醛易燃，應(yīng)避免與火源接觸和存放在易燃物質(zhì)附近。