從388名個(gè)體的樣本看大腦中的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

單細(xì)胞基因組學(xué)為研究大腦等異質(zhì)性組織提供了一種強(qiáng)大工具。然而，還需要群體規(guī)模的隊(duì)列才能推斷變異之間的關(guān)聯(lián)并建立單細(xì)胞調(diào)控模型。

為此，PsychENCODE聯(lián)盟的科學(xué)家對(duì)388名個(gè)體的前額葉皮層樣本開展了單細(xì)胞分析，揭示出腦細(xì)胞中基因變異的詳細(xì)信息，這有望為精神分裂癥和阿爾茨海默病等疾病的靶向治療開辟新的途徑。

這篇題為“Single-cell genomics and regulatory networks for 388 human brains”的論文于5月24日發(fā)表在《Science》雜志上。同期雜志還發(fā)表了PsychENCODE聯(lián)盟的其他成果。

資深作者、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mark Gerstein教授稱，之前的研究表明，一個(gè)人患上神經(jīng)精神疾病的可能性與其基因之間存在密切關(guān)聯(lián)。

“與癌癥或心臟病相比，遺傳和疾病易感性之間的關(guān)聯(lián)在腦部疾病方面要高得多，”Gerstein說?！叭绻愕母改富加芯穹至寻Y，那么你患上精神分裂癥的幾率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于父母患有心臟病的情況。這些與大腦相關(guān)的疾病有很大的遺傳性?！?/p>

然而，遺傳變異如何導(dǎo)致疾病，目前還不是太清楚?！拔覀兿肓私馄渲械臋C(jī)制。這些基因變異在大腦中做了什么？”Gerstein談道。

在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)采集自388名個(gè)體的280多萬個(gè)腦細(xì)胞進(jìn)行了多種類型的單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，包括單細(xì)胞核RNA測(cè)序、單細(xì)胞ATAC-seq和單細(xì)胞核多組學(xué)分析等。這些個(gè)體覆蓋精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和阿爾茨海默病患者以及健康對(duì)照。

研究人員從這些細(xì)胞中鑒定出28種不同的細(xì)胞類型。之后，他們分析了這些細(xì)胞類型中的基因表達(dá)和調(diào)控。

在一項(xiàng)分析中，他們能夠?qū)⒒虮磉_(dá)與“上游”調(diào)控區(qū)域的變異聯(lián)系起來?！斑@很有用，因?yàn)槿绻阌幸粋€(gè)感興趣的變異，現(xiàn)在你就可以將它與某個(gè)基因聯(lián)系起來，”Gerstein說。

研究人員還評(píng)估了不同個(gè)體和細(xì)胞類型之間的特定基因（比如與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的基因）有何差異，發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞類型之間的可變性往往高于個(gè)體之間的可變性。對(duì)于編碼藥物治療目標(biāo)蛋白的基因來說，這種模式更為明顯。

“這對(duì)藥物來說通常是好事，”Gerstein說?！斑@意味著這些藥物只針對(duì)特定的細(xì)胞類型，而不會(huì)影響整個(gè)大腦或身體。這也意味著這些藥物更有可能不受基因變異的影響，對(duì)許多人都有效?！?/p>

利用分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，研究人員能夠繪制出細(xì)胞類型內(nèi)遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)，然后將這些網(wǎng)絡(luò)插入機(jī)器學(xué)習(xí)模型。之后，利用個(gè)人的遺傳信息，這個(gè)模型可以預(yù)測(cè)他們是否患有腦部疾病。

”由于這些網(wǎng)絡(luò)被硬編碼在模型中，當(dāng)模型做出預(yù)測(cè)時(shí)，我們可以看到網(wǎng)絡(luò)中的哪些部分促成了預(yù)測(cè)，”Gerstein說?！耙虼?，我們可以確定哪些基因和細(xì)胞類型對(duì)預(yù)測(cè)來說很重要。這就可以幫助我們提出候選藥物靶點(diǎn)?！?/p>

他舉了一個(gè)例子，當(dāng)模型預(yù)測(cè)帶有特定基因變異的個(gè)體可能患有雙相情感障礙時(shí)，研究人員看到了這一預(yù)測(cè)是基于三種細(xì)胞類型中的兩個(gè)基因。在另一個(gè)例子中，研究人員發(fā)現(xiàn)，六種細(xì)胞類型中的六個(gè)基因?qū)穹至寻Y的預(yù)測(cè)做出了貢獻(xiàn)。

此外，研究人員還可以引入基因擾動(dòng)，看看這會(huì)對(duì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和個(gè)體健康產(chǎn)生哪些影響。Gerstein認(rèn)為，這對(duì)藥物設(shè)計(jì)或者預(yù)覽藥物或藥物組合的治療效果非常有用。

研究人員表示，這種群體規(guī)模的人類大腦單細(xì)胞資源有助于促進(jìn)神經(jīng)精神疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療，特別是優(yōu)先選擇與細(xì)胞類型有關(guān)的候選基因和藥物靶點(diǎn)。

來源：AAAS

異丁醛（也稱為2-丁醛，化學(xué)式：C4H8O）是一種有機(jī)化合物，屬于醛類化合物。以下是異丁醛的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 功能團(tuán)：異丁醛分子中含有一個(gè)醛基（─CHO功能團(tuán)），即碳氧雙鍵和一個(gè)氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機(jī)溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應(yīng)的酸。

4. 反應(yīng)活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學(xué)物質(zhì)發(fā)生以下反應(yīng)：

   - 還原反應(yīng)：可以被還原劑還原為相應(yīng)的醇。

   - 加成反應(yīng)：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應(yīng)，形成相應(yīng)的加成產(chǎn)物。

   - 導(dǎo)入反應(yīng)：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應(yīng)，發(fā)生導(dǎo)入反應(yīng)，形成醇或酯。

5. 異構(gòu)性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構(gòu)體，它們的分子結(jié)構(gòu)不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時(shí)，由于異丁醛易燃，應(yīng)避免與火源接觸和存放在易燃物質(zhì)附近。