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2014年1月22日，北京生命科學(xué)研究所何新建實(shí)驗(yàn)室在《PLOS Genetics》雜志在線發(fā)表題為“The SET domain proteins SUVH2 and SUVH9 are required for Pol V occupancy at RNA-directed DNA methylation loci”的論文，該論文報(bào)道了模式植物擬南芥中的兩個(gè)組蛋白甲基化酶的同源蛋白SUVH2和SUVH9參與招募RNA聚合酶V并調(diào)控RNA介導(dǎo)DNA甲基化的機(jī)制。
植物中RNA介導(dǎo)DNA甲基化引起的轉(zhuǎn)錄沉默參與維持轉(zhuǎn)座元件和DNA重復(fù)序列的穩(wěn)定。在RNA介導(dǎo)DNA甲基化過(guò)程中，植物特異存在的依賴DNA的RNA聚合酶IV和V產(chǎn)生的非編碼RNA具有關(guān)鍵作用，可以通過(guò)順式作用介導(dǎo)DNA甲基化。因此，研究這兩個(gè)聚合酶在染色質(zhì)上的定位機(jī)制，有助于理解RNA介導(dǎo)DNA甲基化作用的位置特異性。何新建實(shí)驗(yàn)室以前的研究已經(jīng)證明RNA聚合酶IV在基因組上的定位依賴DTF1/SHH1 (Liu et al.， Cell Research， 2011； Zhang et al.， PNAS， 2013)。DTF1通過(guò)識(shí)別染色質(zhì)上的組蛋白H3K9的甲基化修飾將RNA聚合酶IV招募到特定的染色質(zhì)位置。但是，對(duì)RNA聚合酶V在染色質(zhì)上的定位機(jī)制并不清楚。以前的研究表明，擬南芥中H3K9甲基化酶的同源蛋白SUVH2和SUVH9具有結(jié)合甲基化DNA的SRA結(jié)構(gòu)域和催化組蛋白H3K9甲基化的SET結(jié)構(gòu)域，參與了RNA介導(dǎo)DNA甲基化途徑，但是它們參與的機(jī)制并不清楚。
何新建實(shí)驗(yàn)室的研究表明，SUVH2和SUVH9能夠與RNA介導(dǎo)DNA甲基化途徑中的蛋白復(fù)合體DDR相互作用。DDR是RNA介導(dǎo)DNA甲基化途徑中的下游組分。該研究發(fā)現(xiàn)，SUVH2和SUVH9的雙突變體與DDR復(fù)合體的突變體對(duì)RNA介導(dǎo)DNA甲基化途徑中小RNA的累積以及DNA甲基化水平都具有相似的影響，SUVH2和SUVH9與DDR復(fù)合體的功能是相關(guān)聯(lián)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SUVH2和SUVH9能夠介導(dǎo)DDR復(fù)合體中的組分DMS3與特定的染色質(zhì)位置結(jié)合，進(jìn)而把RNA聚合酶V招募到該染色質(zhì)位置，使RNA聚合酶V在該染色質(zhì)位置轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生非編碼RNA。在以前的研究中，體外實(shí)驗(yàn)表明SUVH2不具有催化組蛋白甲基化的活性。何新建實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，在SUVH2中負(fù)責(zé)組蛋白H3K9甲基化的SET結(jié)構(gòu)域中，有多個(gè)重要的參與催化的氨基酸位點(diǎn)發(fā)生了改變，并且，將SUVH2的SET結(jié)構(gòu)域中保守的位點(diǎn)進(jìn)行突變不會(huì)影響它在RNA介導(dǎo)DNA甲基化途徑中的功能。這些研究表明，SUVH2和SUVH9不具有組蛋白甲基化酶活性，而是通過(guò)結(jié)合甲基化DNA和DDR蛋白復(fù)合體，作為交聯(lián)蛋白將RNA聚合酶V招募到RNA介導(dǎo)DNA甲基化的靶標(biāo)位點(diǎn)，使該位置產(chǎn)生非編碼RNA。該研究揭示了RNA介導(dǎo)DNA甲基化途徑中DNA甲基化與非編碼RNA的產(chǎn)生之間相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制。
北京生命科學(xué)研究所何新建實(shí)驗(yàn)室的博士生劉章偉是論文的第一作者。其他參與該研究的人員還包括何新建實(shí)驗(yàn)室的邵常榮、張翠軍博士、周進(jìn)興、張素維，北京生命科學(xué)研究所蛋白質(zhì)組中心的陳涉博士和李玲以及核酸測(cè)序中心的蔡濤博士和黃煥偉。何新建博士是該論文的通訊作者。該研究在北京生命科學(xué)研究所完成，得到科技部和北京市政府的資助
