研究揭示抗精神分裂藥物抑制機(jī)制

中國科學(xué)院生物物理研究所趙巖研究組在抗精神分裂藥物研究中獲得新進(jìn)展，首次闡明甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyT1的底物識別和3種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機(jī)制。相關(guān)論文3月20日發(fā)表于《細(xì)胞》。

精神分裂癥是一種高致殘率的精神疾病，至少困擾世界上約1%的人口，而GlyT1被認(rèn)為是治療精神分裂癥的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。然而，目前針對GlyT1的治療精神分裂癥的藥物仍處在臨床試驗(yàn)階段，探究GlyT1底物識別、離子結(jié)合、構(gòu)象變化以及與其它臨床試驗(yàn)藥物分子之間的構(gòu)效關(guān)系，有助于加速靶向GlyT1的藥物開發(fā)進(jìn)程。

研究團(tuán)隊(duì)在分辨率為2.6 ?的封閉態(tài)野生型GlyT1電鏡結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了底物甘氨酸的結(jié)合，同時(shí)鑒定了共轉(zhuǎn)運(yùn)的一個(gè)氯離子與兩個(gè)鈉離子的結(jié)合位點(diǎn)，闡釋了底物與離子結(jié)合及轉(zhuǎn)運(yùn)的偶聯(lián)關(guān)系。通過對比其他神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的中央結(jié)合腔及離子結(jié)合位點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)識別出其中的關(guān)鍵差異殘基，并對構(gòu)成GlyT1底物和離子結(jié)合口袋的保守殘基和差異殘基進(jìn)行了功能鑒定。同時(shí)，研究人員解析了GlyT1轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的另外兩種不同構(gòu)象，并鑒定了基于肌氨酸的抑制劑ALX-5407以及基于非肌氨酸的抑制劑SSR504734和PF-03463275共3種臨床試驗(yàn)藥物的結(jié)合位點(diǎn)，首次闡明3種抗精神分裂候選藥物選擇性抑制GlyT1的機(jī)制。

此外，通過對比外向開口、封閉、內(nèi)向開口3種不同構(gòu)象的電鏡結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性闡述了分別穩(wěn)定外向開口構(gòu)象和內(nèi)向開口構(gòu)象的關(guān)鍵相互作用網(wǎng)絡(luò)，豐富了對神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)象變化機(jī)制的理解。

作者：孟凌霄 來源：中國科學(xué)報(bào)

鄰二氯苯（o-Dichlorobenzene，化學(xué)式：C6H4Cl2）是一種有機(jī)化合物，屬于二氯苯類化合物。以下是鄰二氯苯的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 物態(tài)：鄰二氯苯為無色液體，具有特殊的芳香味道。

2. 溶解性：鄰二氯苯有較好的溶解性，可溶于有機(jī)溶劑如醇、醚和苯等，但在水中溶解度較低。

3. 穩(wěn)定性：鄰二氯苯相對比較穩(wěn)定，在常溫下不易分解，不易被空氣氧化。

4. 反應(yīng)性：鄰二氯苯在一些反應(yīng)中表現(xiàn)出以下特性：

   - 親電取代反應(yīng)：鄰二氯苯可通過親電試劑引發(fā)取代反應(yīng)。例如，與臭氧反應(yīng)可生成鄰二氯苯臭氧加合物。

   - 鄰位取代反應(yīng)：與少數(shù)條件下的親核試劑體系，鄰二氯苯的氯原子可被取代，發(fā)生鄰位取代反應(yīng)。

5. 毒性：鄰二氯苯對人體是有毒的，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟產(chǎn)生不良影響。因此，在使用過程中要注意安全防護(hù)。

需要注意的是，鄰二氯苯是一種揮發(fā)性有機(jī)化合物，容易產(chǎn)生蒸汽，所以在處理和操作時(shí)需要提供良好的通風(fēng)條件。同時(shí)，避免與強(qiáng)氧化劑、酸性物質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)，以免引起危險(xiǎn)。