纖維的形成使癌細胞對谷氨酰胺上癮

根據(jù)康奈爾大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項新研究，阻斷纖維的形成——促進癌癥活動的多酶結(jié)構(gòu)——可能提供控制癌細胞增殖的新方法。

谷氨酰胺酶，形成這些纖維的酶，幫助將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，從而引發(fā)一系列更長的反應(yīng)，為癌細胞的生長提供能量。

“谷氨酰胺酶對癌細胞的生存很重要，但也提供了必要的構(gòu)建塊，使它們能夠突破腫瘤并轉(zhuǎn)移，”Richard Cerione說，他是化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)系(藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院)的杰出藝術(shù)與科學(xué)教授，也是分子醫(yī)學(xué)系(獸醫(yī)學(xué)院)的教授，他領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，發(fā)表在《Nature Communications》上。合著者包括博士生Shi Feng, Cody Aplin和Tien Nguyen以及研究助理Shawn Milano。

癌細胞對谷氨酰胺及其下游產(chǎn)物的依賴是如此重要，以至于科學(xué)家們將癌細胞稱為“谷氨酰胺成癮”。利用這種谷氨酰胺依賴性已成為抗癌藥物開發(fā)的重要策略，谷氨酰胺代謝途徑是主要靶點。

谷氨酰胺酶在正常健康細胞中的活性通常較低，但在癌細胞中卻變得非?；钴S。是什么導(dǎo)致了如此高的酶活性仍然不清楚?！拔覀兿肓私膺@些酶是如何變得如此活躍的，”Cerione說。

在正常細胞中，酶成對結(jié)合，也稱為二聚體;然而，在癌細胞中，這些酶聚集成成對的二聚體，形成四聚體或四聚體。從其他實驗中，Cerione有一些跡象表明，這些四聚體隨后生長成細長的結(jié)構(gòu)，稱為細絲，但它們的作用并不清楚。

Cerione和他的團隊轉(zhuǎn)向低溫電子顯微鏡(cryoEM)，這是一種可視化技術(shù)，將樣品冷凍并在電子顯微鏡下觀察，可以產(chǎn)生高分辨率的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)圖像。

當使用冷凍電鏡在催化條件下檢測谷氨酰胺酶時，Cerione的團隊證實了他們之前的觀察結(jié)果:當這些酶活躍時，四聚體聚集在一起，形成長達30個四聚體的細絲?！叭缓笪覀儐?，為什么我們需要這些燈絲?”他說。

事實證明，這些纖維顯著提高了谷氨酰胺酶的活性。當研究小組添加阻止纖維形成的化合物時，酶停止將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，從而使癌細胞缺乏營養(yǎng)供應(yīng)。該團隊已經(jīng)在細胞培養(yǎng)和小鼠模型中證明了這一結(jié)果。

Cerione認為這些谷氨酰胺酶纖維的功能可能“就像一個組裝大型代謝復(fù)合物的支架”，這意味著它們不僅可以將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，還可以使反應(yīng)鏈中的下一個酶停靠在纖維上，將谷氨酸轉(zhuǎn)化為下一個產(chǎn)物。

“只要谷氨酰胺酶可以獲得谷氨酰胺，這種情況就會持續(xù)下去，”Cerione說?！耙坏┧羞@些底物被消耗，谷氨酰胺酶絲解離回到它們各自的四聚體單位。當有更多的谷氨酰胺可用時，這個過程就會重新開始?！?/p>

對于下一步，Cerione想要微調(diào)他對如何關(guān)閉燈絲形成的理解，試驗新的化合物并改進現(xiàn)有的化合物。與此同時，對纖維形成的進一步研究將使我們能夠更精確地了解在哪里阻斷纖維，并最終實現(xiàn)更好的藥物設(shè)計。

“了解如何阻止纖維的形成可能會產(chǎn)生巨大的影響，”他說，“因為對谷氨酰胺的高度依賴對于滿足嚴格的代謝需求和各種癌細胞的生長和生存至關(guān)重要，包括非小細胞肺癌、乳腺癌和腦腫瘤細胞。

來源：Nature Communications

亞氯酸鈉（Sodium hypochlorite，化學(xué)式：NaClO）是一種無色或淡黃色液體，常用作漂白劑和消毒劑。以下是亞氯酸鈉的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 氧化性：亞氯酸鈉是一種氧化性化合物，能夠與許多物質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)。

2. 氯化性：亞氯酸鈉在水中能夠迅速分解，生成次氯酸（HClO）和氫氧化鈉（NaOH）。亞氯酸是一種比亞氯酸鈉更強的氧化劑。

3. 消毒性：亞氯酸鈉具有較強的殺菌消毒作用，可用消毒水源、池塘和水處理。

4. 漂白性：亞氯酸鈉可用作漂白劑，能夠?qū)⒃S多染料和有機物氧化漂白。

5. 不穩(wěn)定性：亞氯酸鈉在陽光照射下會逐漸分解，所以需要存放在暗處，避免陽光直射。

需要注意的是，亞氯酸鈉是一種腐蝕性較強的化學(xué)物質(zhì)，在處理和使用時應(yīng)采取適當?shù)姆雷o措施。同時，避免與酸性物質(zhì)或易燃物質(zhì)接觸，以免引發(fā)危險反應(yīng)。