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中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員朱順義領(lǐng)導(dǎo)的國際團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物神經(jīng)毒素起源和蛋白質(zhì)功能進(jìn)化研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展?；谶M(jìn)化中間體的發(fā)現(xiàn)，他們首次在實(shí)驗(yàn)室條件下完成了由昆蟲防御素向靶向動(dòng)物鉀通道的神經(jīng)毒素的轉(zhuǎn)換。
識別蛋白質(zhì)功能創(chuàng)新的分子事件是當(dāng)今進(jìn)化生物學(xué)研究的核心科學(xué)問題之一，其研究成果有助于指導(dǎo)合理的藥物和新分子設(shè)計(jì)。蝎毒素和昆蟲防御素共享保守的空間結(jié)構(gòu)和相關(guān)的生物學(xué)活性。兩者通過破壞靶標(biāo)生物的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)捕食和防御，為研究保守的結(jié)構(gòu)支架進(jìn)化新的生物學(xué)功能提供了理想的模型。為了在實(shí)驗(yàn)室條件下實(shí)現(xiàn)從昆蟲防御素到神經(jīng)毒素的轉(zhuǎn)換，研究人員嘗試從尋找連接蝎毒素和昆蟲防御素的進(jìn)化中間體入手。他們從74條蝎毒素序列中提取到蝎毒素的典型結(jié)構(gòu)和功能特征信息（Scorpion toxin signature)，建立了識別這類毒素家族的分子臉譜。然后，他們利用計(jì)算生物學(xué)方法分析了6個(gè)昆蟲目的防御素分子，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)有毒目昆蟲（膜翅目和半翅目）的部分防御素?fù)碛行舅氐姆肿幽樧V。
為了鑒定這些潛在進(jìn)化中間體的結(jié)構(gòu)和功能，研究人員選擇了麗蠅蛹集金小蜂的防御素 Navidefensin2-2開展了實(shí)驗(yàn)性進(jìn)化研究。他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)刪除Navidefensin2-2的一個(gè)氨基端環(huán)區(qū)可以消除防御素-通道間相互作用的空間位阻，進(jìn)化成高親和力靶向K+通道的神經(jīng)毒素（命名為Navitoxin）。進(jìn)一步的核磁共振（NMR）分析表明這種昆蟲防御素衍生的毒素呈現(xiàn)典型的半胱氨酸穩(wěn)定的α螺旋和β-折疊片層的蝎毒素的空間結(jié)構(gòu)。突變兩個(gè)定位于分子臉譜的關(guān)鍵氨基酸殘基完全消除或顯著降低了Navitoxin對通道的結(jié)合，表明該分子和蝎毒素采取相似的K+通道結(jié)合模式。這些結(jié)果首次證實(shí)有毒動(dòng)物神經(jīng)毒素起源的可預(yù)見性。該策略也首次用實(shí)驗(yàn)方法建立了兩個(gè)遠(yuǎn)緣相關(guān)蛋白家族的進(jìn)化關(guān)系，為進(jìn)化指導(dǎo)的毒素類藥物設(shè)計(jì)提供了新的思路。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助。比利時(shí)魯汶大學(xué)和日本高等科學(xué)技術(shù)研究院的科學(xué)家參加了該項(xiàng)目的研究。相關(guān)工作已在 Mol Biol Evol 在線發(fā)表。BBC Nature 和Science Daily 等新聞媒體對該工作進(jìn)行了報(bào)道。
