合成基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑在精準(zhǔn)醫(yī)療中取得了成功

根據(jù)多年來對不同魚類性質(zhì)的仔細(xì)探索，魚餌的形狀和大小已經(jīng)得到了最佳調(diào)整。研究人員將這一概念應(yīng)用于分子生物學(xué)和化學(xué)，將精細(xì)調(diào)整誘餌設(shè)計背后的相同原理應(yīng)用于捕獲生物系統(tǒng)并將其用于治療。

很少有生物系統(tǒng)比基因表達(dá)更有利于捕獲?？刂苹虮磉_(dá)的能力為從神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病到癌癥等數(shù)千種疾病的治療提供了一種模式。修改基因表達(dá)可以通過設(shè)計與特定基因相互作用的小分子和調(diào)節(jié)它們的表達(dá)機(jī)制來完成，就像設(shè)計一個誘餌來捕捉一種魚一樣。

最近發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上的一篇文章稱，圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們利用合成基因組讀取器/調(diào)節(jié)器(SynGRs)建立了先前的發(fā)現(xiàn)，通過設(shè)計新的化合物來更具體地與負(fù)責(zé)基因表達(dá)的因素相互作用。通過這一努力，他們開發(fā)出了表現(xiàn)得像天然轉(zhuǎn)錄因子的化合物。

捕捉基因表達(dá)的誘惑

化學(xué)生物學(xué)和治療學(xué)系主任Aseem Ansari說:“生物學(xué)一直都是這樣做的，你有一個適配器，把復(fù)合物聚集在一起完成一些特定的任務(wù)，不管任務(wù)是什么。我們制造了這種分子，它結(jié)合了特定的DNA序列，然后與特定類型的機(jī)器結(jié)合。”

這種化合物被設(shè)計用于結(jié)合的細(xì)胞“機(jī)器”是基因調(diào)節(jié)因子的溴域和外末端域(BET)家族。Ansari已經(jīng)展示了一種名為SynTEF1的與BET結(jié)合的SynGRs的潛力，它可以將這些基因調(diào)節(jié)因子吸引到一個特定的序列:FXN基因內(nèi)的遺傳不規(guī)則性，F(xiàn)XN基因編碼蛋白質(zhì)frataxin。這些不規(guī)則性破壞了卵黃蛋白的正常產(chǎn)生，導(dǎo)致弗里德里希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich’s ataxia），一種限制生命的神經(jīng)退行性疾病。SynTEF1通過將BET蛋白拖到可以啟動FXN轉(zhuǎn)錄的地方，將frataxin的產(chǎn)生恢復(fù)到正常水平。

BET蛋白由它們的兩個溴結(jié)構(gòu)域（bromodomains）定義。這些蛋白質(zhì)區(qū)域識別組蛋白上的特定標(biāo)記，這有助于包裝DNA。BET蛋白的溴結(jié)構(gòu)域與組蛋白的結(jié)合打開了DNA的特定區(qū)域，供轉(zhuǎn)錄因子參與，而BET抑制劑通過占據(jù)溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點來阻止這一過程。SynGRs利用的正是這種機(jī)制，但研究人員并沒有使用抑制劑來阻斷蛋白質(zhì)功能，而是像釣魚誘餌一樣，將BET蛋白吸引到它們想要表達(dá)的基因上。

唱一首新歌

顯示出抗Friedrich 's Ataxia潛力的SynGR是基于BET結(jié)合化合物JQ1。該化合物與BET蛋白的兩個溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合，沒有任何家族成員的偏好。研究人員想知道他們是否可以減少這種非特異性，并單獨(dú)靶向這些蛋白質(zhì)的單個溴結(jié)構(gòu)域，從而產(chǎn)生下一代的BET抑制劑。

Ansari說:“研究表明，如果你擊中結(jié)構(gòu)域1，你就會發(fā)生全球性事件，這可能對癌癥有好處，但如果你擊中結(jié)構(gòu)域2，你對整個系統(tǒng)的損害要小得多。因此，區(qū)域1和區(qū)域2之間存在差異，區(qū)域2的治療窗口可能更好?！?/p>

Ashraf Mohammed博士是AnsariAnsari團(tuán)隊的成員，也是這項研究的第一作者，他想知道如果他們在SynGR設(shè)計中使用這些新的區(qū)域特異性抑制劑會有什么效果。它們會有和JQ1一樣的效果嗎?

Ansari解釋說:“我以為不會有什么不同，我們是在浪費(fèi)時間。讓所有人高興的是，結(jié)構(gòu)域1抑制劑不起作用，而結(jié)構(gòu)域2抑制劑與結(jié)合這兩個結(jié)構(gòu)域的抑制劑(JQ1)一樣有效?！?/p>

bromodomains的不同行為

然而，Ansari并不相信這種差異的生物學(xué)相關(guān)性，他需要看看當(dāng)新的溴域2特異性SynGR與另一種BET抑制劑競爭時會發(fā)生什么。結(jié)果既令人信服又令人困惑。

Ansari說:“結(jié)構(gòu)域2抑制劑在高濃度下自由漂浮，現(xiàn)在阻礙了工作，我們的結(jié)構(gòu)域2 SynGR必須與之競爭?！边@表明SynGR按預(yù)期運(yùn)行。

當(dāng)研究人員添加域1抑制劑時，這種特性就出現(xiàn)了?！傲硪环矫?，這提高了(SynGR)的活性。這完全出乎意料，”Ansari說。“結(jié)構(gòu)域2抑制劑的行為方式允許我們誘導(dǎo)基因，阻止結(jié)構(gòu)域1不應(yīng)該有什么不同，但它確實有。為什么會有不同呢?”

Ansari的團(tuán)隊開始將這些探針視為潛在的治療方法，而是解開控制BET蛋白功能的分子識別原理的工具。這是在認(rèn)識到SynGRs并不是像人工合成的模仿物一樣人為地劫持了機(jī)器，而是事實上，通過在溴結(jié)構(gòu)域結(jié)合中表現(xiàn)出優(yōu)先性，表現(xiàn)得像真正的轉(zhuǎn)錄因子。

有證據(jù)表明，研究人員已經(jīng)擁有了功能非常接近實際轉(zhuǎn)錄因子的誘餌，Ansari正在展望SynGRs在治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)之外的光明前景?！爸辽儆?0種疾病是我想要研究的，但我們正在學(xué)習(xí)的經(jīng)驗教訓(xùn)并不局限于疾病。它們是一般的教訓(xùn)，”他表示。

有軼事證據(jù)表明，一個溴結(jié)構(gòu)域通常作為染色質(zhì)靶向結(jié)構(gòu)域，另一個可能是轉(zhuǎn)錄因子靶向結(jié)構(gòu)域。這項新工作指出了這種特異性的有效性。

“我們學(xué)到了一些關(guān)于溴域的知識，這讓我們回過頭來看看BET蛋白是如何與它們的天然底物相互作用的。這表明你可以用化學(xué)來深入了解生物學(xué)，而這是其他工具無法做到的。

來源：Journal of the American Chemical Society

亞氯酸鈉（Sodium hypochlorite，化學(xué)式：NaClO）是一種無色或淡黃色液體，常用作漂白劑和消毒劑。以下是亞氯酸鈉的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 氧化性：亞氯酸鈉是一種氧化性化合物，能夠與許多物質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)。

2. 氯化性：亞氯酸鈉在水中能夠迅速分解，生成次氯酸（HClO）和氫氧化鈉（NaOH）。亞氯酸是一種比亞氯酸鈉更強(qiáng)的氧化劑。

3. 消毒性：亞氯酸鈉具有較強(qiáng)的殺菌消毒作用，可用消毒水源、池塘和水處理。

4. 漂白性：亞氯酸鈉可用作漂白劑，能夠?qū)⒃S多染料和有機(jī)物氧化漂白。

5. 不穩(wěn)定性：亞氯酸鈉在陽光照射下會逐漸分解，所以需要存放在暗處，避免陽光直射。

需要注意的是，亞氯酸鈉是一種腐蝕性較強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)，在處理和使用時應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時，避免與酸性物質(zhì)或易燃物質(zhì)接觸，以免引發(fā)危險反應(yīng)。