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金屬抗腫瘤藥物順鉑是目前臨床上使用最為廣泛的化療藥物之一。分子水平的研究表明，順鉑能交聯(lián)DNA，導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，而高遷移組蛋白質(zhì)HMGB1特異性識別順鉑損傷的DNA，阻止其修復(fù)和復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死。順鉑的高抗腫瘤活性和其同分異構(gòu)體反鉑的抗腫瘤惰性，長期以來被認(rèn)為是抗腫瘤藥物經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系的范例。然而，近年來的研究表明，當(dāng)反鉑中的一個氨基被諸如噻唑等有機(jī)胺基團(tuán)取代時，反鉑類化合物對多種實體腫瘤細(xì)胞，包括順鉑耐藥性細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的抑制活性。這種構(gòu)效關(guān)系的逆轉(zhuǎn)引起了研究人員的極大興趣，但其詳細(xì)的分子機(jī)制仍然不清楚。
在國家自然科學(xué)基金委、科技部和中國科學(xué)院的支持下，中國科學(xué)院化學(xué)研究所活體分析化學(xué)院重點實驗室的科研人員一直致力于發(fā)展和建立基于質(zhì)譜的分析方法，研究金屬抗腫瘤藥物與生物靶分子（包括DNA和蛋白質(zhì)）的相互作用，以及這種相互作用在藥物傳輸、代謝和藥效發(fā)揮中的作用。他們應(yīng)用“自下而上”的質(zhì)譜方法研究發(fā)現(xiàn)，順鉑可以交聯(lián)血清白蛋白的兩個組氨酸殘基，占據(jù)血清白蛋白與鋅的結(jié)合位點，干擾人體對鋅的攝入，可能與接受順鉑化療的病人出現(xiàn)鋅缺乏綜合征密切相關(guān)（Chem. Commun. 2011， 47， 6006-6008，C&E News 2011， 89(20)， 30）。他們還發(fā)展了一種“自下而上”和“自上而下”相結(jié)合的質(zhì)譜分析方法，研究了有機(jī)金屬釕抗腫瘤化合物與DNA的相互作用和作用位點，以及釕化合物在DNA雙鏈間的遷移機(jī)理（Metallomics， 2012， 4， 136-148； Inorg. Chem. 2013， 52， 11332-11342； J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2013， 24， 410-420）。這些研究結(jié)果對新型抗腫瘤藥物的設(shè)計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有重要的理論指導(dǎo)意義。
在上述研究的基礎(chǔ)上，研究人員近期利用功能化納米金作為親合探針，應(yīng)用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法，從腫瘤細(xì)胞裂解液中捕獲和鑒定了與順鉑1，2-交聯(lián)DNA特異性相互作用的高遷移組蛋白B1（HMGB1），建立了一種研究藥物損傷DNA細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制的新方法。繼而，他們利用該方法，捕獲和鑒定了一種能特異性識別反鉑類抗癌化合物交聯(lián)DNA的蛋白質(zhì)——人源核蛋白陽性輔助因子PC4，為進(jìn)一步研究反鉑類抗腫瘤化合物的分子作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。該工作日前發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.（2014， 136， 2948-2951）上
