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當(dāng)細胞核中的遺傳物質(zhì)開始分離的時候，一種稱為ATM（ataxia-telangiectasia mutated ）蛋白開始行使功能。近期來自薩克生物研究學(xué)院（the Salk Institute for Biological Studies）的研究人員驚訝的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATM發(fā)揮出全部的作用的時候，染色體缺口上DNA的一側(cè)區(qū)域與受損位點本身同樣重要。至今為止，科學(xué)家們都認為只有已經(jīng)激活了的ATM能修復(fù)DNA受損位點，但是Salk研究小組的這項發(fā)現(xiàn)則表明情況恰恰相反。這一研究成果公布在《自然—細胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）雜志上。
文章的第一作者游中勝（Zhongsheng You）博士介紹道，“我們發(fā)現(xiàn)有效的ATM活性只出現(xiàn)在它與DNA缺口側(cè)面區(qū)域有物理性接觸的時候”，“當(dāng)我們阻斷這一鄰近區(qū)域，ATM活性就會極大的下降”。
Salk分子與細胞生物學(xué)實驗室的Tony Hunter教授表示，“‘on scene’激活A(yù)TM保證了局部DNA修復(fù)應(yīng)答的進行，但是整體應(yīng)答的幅度還是決定于細胞中雙鏈缺口的數(shù)目。”
我們的遺傳物質(zhì)，即DNA在受到譬如太陽紫外線照射這樣的外部來源損傷，或者活性氧分子的內(nèi)在來源損傷下不斷的受損，但幸運的是，細胞進化出了一套巧妙的監(jiān)測機制檢查和修復(fù)受損DNA。
在最具威脅性的DNA損傷：雙鏈斷裂這一情況下，ATM協(xié)調(diào)著細胞應(yīng)答。ATM作為一種激酶——一種能用磷酸修飾底物的酶——激活了DNA修復(fù)的許多酶類，也激活了細胞周期調(diào)控子。從而細胞周期就能在DNA修復(fù)之后才繼續(xù)進行，以防細胞直接通過受損遺傳物質(zhì)，避免引發(fā)癌癥的突變，如果損傷不能修復(fù)，細胞就會進行程序性死亡。
像是共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥(ataxia-telangiectasia,A-T)這種較罕見的遺傳病就是由于ATM基因突變所致，研究證實A-T患者與基因攜帶者存在對輻射引起的DNA雙鏈斷裂修復(fù)的缺陷，而出現(xiàn)基因組的不穩(wěn)定性，表現(xiàn)為對輻射的高度敏感和腫瘤易發(fā)傾向。
許多研究自ATM在10年前被發(fā)現(xiàn)之后都集中在ATM下游靶標(biāo)處，但是受損DNA激活A(yù)TM的精確機制至今并不清楚，為了了解這一具體機制，You等人利用了由未受精蛙卵中獲得的細胞分離物的一個獨特的特征：將線狀DNA片段加入到這些提取物中，能模擬細胞DNA中DNA雙鏈缺口——ATM進行快速自我激活，并且細胞周期也同時“急剎車”。
Salk研究人員將DNA片段處理成了不同的長度（80bp-10kb），并且實驗加入同樣數(shù)目的分子，猜測是末端或“breaks”的數(shù)量，而不是大小起作用，然而情況并不是這樣，You說，“越長，越好”，“有效的ATM激活嚴格依賴于DNA缺口的數(shù)量和受損DNA分子的總長度。”
這個令人疑惑的觀察結(jié)果導(dǎo)致研究人員對DNA缺口鄰近處在激活過程中的作用產(chǎn)生了疑問，進一步研究發(fā)現(xiàn)ATM在聚集到受損DNA末端一側(cè)區(qū)域之后被協(xié)同激活，“這個機制提出ATM活性是與受損DNA偶聯(lián)在一起的，這樣就能確保ATM在少數(shù)幾個DNA缺口應(yīng)答的時候快速被激活。”
另外，DNA并不是散布在細胞核中的，而是與組蛋白緊密結(jié)合在一起，整個組裝起來就形成了染色質(zhì)，Hunter表示，“我們的發(fā)現(xiàn)說明來自DNA損傷應(yīng)答的一個重要信號除了源自DNA損傷本身，也來自于DNA缺口一側(cè)被修飾了的染色質(zhì)。”
