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基因的甲基化是近來研究熱點(diǎn)之一，但過去僅在低等的生物中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。來自麻省理工大學(xué)Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所（WhiteheadInstituteforBiomedicalResearch)，日本岐阜大學(xué)（GifuUniversity）Sequenom,Inc.，諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在小鼠結(jié)腸癌與高甲基化（hypermethylation）建立了直接聯(lián)系，即使是正常的，健康的基因在沒有序列變化的情況下也能引發(fā)癌癥提供了重要證據(jù)。研究成果公布在12月1日的《基因與發(fā)育》（Genes and Development）雜志上，是第一次在哺乳動(dòng)物體內(nèi)證明了這一因果關(guān)系，對(duì)于這一關(guān)系過程的深入了解有利于某些癌癥的診斷和治療研究。
長久以來科學(xué)家們都認(rèn)為受損或者缺陷型基因是某些癌癥的引發(fā)起因，在10多年前有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，即使是一些健康基因的開啟和關(guān)閉在沒有任何DNA序列變化的情況下也會(huì)引發(fā)癌癥，但是這個(gè)過程是如何發(fā)生的至今研究人員并不知曉。
在這一研究中，研究人員提供了直接的證據(jù)，證明高甲基化（即在DNA區(qū)域積累了過多的甲基化分子）能關(guān)閉腫瘤抑制基因——將癌癥細(xì)胞阻止在檢測點(diǎn)的看家基因（house keeping genes，生物谷注）。
文章第一作者HeinzLinhart表示，“我們的研究發(fā)現(xiàn)了小鼠中的一個(gè)腫瘤抑制子基因家族通過甲基化會(huì)被沉默”，“這一發(fā)現(xiàn)十分重要，因?yàn)樵谌祟惤Y(jié)腸癌細(xì)胞中同樣的基因在甲基化后也會(huì)被沉默，如果我們能開啟這一基因，下一步也許我們就能通過簡單的基因關(guān)閉逆轉(zhuǎn)異常模式，重新激活抑制腫瘤的基因，這是一個(gè)治療的希望。”
DNA甲基化，蛋白的DNA包裝，以及一些其它分子（通常是表觀遺傳學(xué)機(jī)制因素）能調(diào)控某些基因和遺傳區(qū)域的活性，這主要依賴于每一個(gè)細(xì)胞的需要，由于一個(gè)生物體大部分細(xì)胞的DNA序列都相同，因此一些表觀遺傳機(jī)制就成為了細(xì)胞識(shí)別的一個(gè)關(guān)鍵因素，幫助產(chǎn)生人體內(nèi)的各種不同細(xì)胞類型。
當(dāng)細(xì)胞更新或者分裂的時(shí)候，細(xì)胞的甲基化和包裝的模式也通常會(huì)保留下來，傳遞給新細(xì)胞，然而有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)問題，比如DNA上出現(xiàn)過少甲基化修飾（hypomethylation）或過多甲基化修飾（hypermethylation）——這兩種情況在癌癥中都經(jīng)?？梢杂^察到，在最近十年當(dāng)中，Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所，以及其它地方的研究人員首次證明了這一現(xiàn)象——基因組中過少甲基化修飾——與癌癥的發(fā)育存在因果關(guān)系。
近期這些研究人員又建立了甲基化不平衡的第二種形式——甲基化區(qū)域增多——與結(jié)腸癌之間的的直接關(guān)系，這主要是通過給易患結(jié)腸癌的小鼠施用一種能催化甲基化的酶的四種突變體，Linhart表示，“我們希望確定甲基化在腫瘤發(fā)育過程中的影響，到底它是抑制作用，還是促進(jìn)作用，抑或是沒有作用。”
令人驚訝的是，甲基化好像會(huì)靶定在DNA的特異區(qū)域，并且其中的基因也不是隨機(jī)分散的，而是特異性的，Linhart認(rèn)為，“我們發(fā)現(xiàn)在某西DNA區(qū)域的關(guān)鍵腫瘤抑制基因在腫瘤出現(xiàn)前數(shù)月，就已經(jīng)被關(guān)閉了”，這種特異性的靶向也延伸到了器官，比如結(jié)腸中的某個(gè)甲基化基因不會(huì)在脾臟中被甲基化，這一過程的特異性將為基于某些DNA甲基化的診斷和治療方法提供一個(gè)主要的優(yōu)勢。
文章通訊作者RudolfJaenisch提出，“這種能沉默腫瘤抑制基因的酶是治療中極佳的靶標(biāo)”，“如果我們能將它們失活，就能挽回這些基因的癌癥抑制作用，這不會(huì)有副作用，并且如果我們能檢測到早期甲基化的血液信號(hào)，我們也許能從源頭上遏制腫瘤。”
雖然這一研究還是集中在小鼠上，但Jaenisch表示，“目前臨床利用藥物阻止患有白血病患者的甲基化看來能延緩這種疾病。”
