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The Retromer Complex Influences Wnt Secretion by Recycling Wntless from Endosomes to the Trans-Golgi Network
Tatyana Y. Belenkaya,1 Yihui Wu,1,4 Xiaofang Tang,1,2,4 Bo Zhou,1,2 Longqiu Cheng,1 Yagya V. Sharma,3 Dong Yan,1,2 Erica M. Selva,3 and Xinhua Lin1,2,
1 Division of Developmental Biology, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45229, USA
2 The Graduate Program in Molecular and Developmental Biology, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH 45229, USA
3 Department of Biological Sciences, University of Delaware, Newark, DE 19716, USA
Corresponding author
Xinhua Lin
xinhua.lin@cchmc.org
Summary
Secreted Wnt proteins play essential roles in many biological processes during development and diseases. However, little is known about the mechanism(s) controlling Wnt secretion. Recent studies have identified Wntless (Wls) and the retromer complex as essential components involved in Wnt signaling. While Wls has been shown to be essential for Wnt secretion, the function(s) of the retromer complex in Wnt signaling is unknown. Here, we have examined a role of Vps35, an essential retromer subunit, in Wnt signaling in Drosophila and mammalian cells. We provide compelling evidence that the retromer complex is required for Wnt secretion. Importantly, Vps35 colocalizes in endosomes and interacts with Wls. Wls becomes unstable in the absence of retromer activity. Our findings link Wls and retromer functions in the same conserved Wnt secretion pathway. We propose that retromer influences Wnt secretion by recycling Wntless from endosomes to the trans-Golgi network (TGN).
附：
讀了31年書(shū)的教授
林鑫華，1962年生于浙江上虞，1969年讀小學(xué)，1980年考入杭州大學(xué)生物系，1984年考入中國(guó)科學(xué)院細(xì)胞研究所攻讀博
士，1989年留學(xué)美國(guó)圣路易斯市華盛頓大學(xué)，1995年在哈佛大學(xué)做博士后，現(xiàn)任辛辛那提兒童醫(yī)院教授。
辛辛那提市兒童醫(yī)院是美國(guó)著名的醫(yī)院，醫(yī)學(xué)研究名列全美前三名。這一點(diǎn)與中國(guó)有很大區(qū)別，中國(guó)的城市規(guī)模決定了城市在政治、經(jīng)濟(jì)、文化、衛(wèi)生、科技等幾乎所有方面的地位。但美國(guó)不是，按規(guī)模，辛辛那提算不上大城市，美國(guó)地區(qū)差別遠(yuǎn)沒(méi)有中國(guó)那么明顯。
那天，我去這家醫(yī)院拜訪林鑫華教授。我們?cè)诖髽抢镒髲澯夜?，如進(jìn)了迷宮，最終還是在實(shí)驗(yàn)室工作人員的帶領(lǐng)下，經(jīng)過(guò)一道道門(mén)，一道道崗，一次次刷卡，才找到林教授的辦公室?？磥?lái)這里戒備森嚴(yán)。
林教授是個(gè)南方人，聽(tīng)口音是江浙一帶人，中等身材，有著江南人特有的清秀，嗓音很是清脆，洪亮，說(shuō)來(lái)話來(lái)，神采飛揚(yáng)，朗聲大笑，笑得通透，笑得自信。
在辛辛那提大學(xué)，我接觸了很多中國(guó)留學(xué)生，我慨嘆于他們讀書(shū)時(shí)間之長(zhǎng)，有的在國(guó)內(nèi)讀完本科，有的已經(jīng)拿到了碩士學(xué)位，繼續(xù)到美國(guó)求學(xué)，讀書(shū)時(shí)間都在20年以上，占去生命的三分之一左右。林鑫華教授堪稱其中的冠軍，前后總共讀了31年書(shū)，而且中間從來(lái)沒(méi)有任何停頓，這引起了我的濃厚興趣。
林鑫華求學(xué)時(shí)間漫長(zhǎng)，但經(jīng)歷卻很簡(jiǎn)單，一路讀書(shū)過(guò)來(lái)，小學(xué)，中學(xué)，大學(xué)，研究所，出國(guó)讀博士，做博士后，然后當(dāng)教授。一直到現(xiàn)在仍然沒(méi)有離開(kāi)學(xué)校。他接觸的人很單純——學(xué)者，教授，學(xué)生，他的研究屬于基礎(chǔ)科學(xué)，純理論，就是我們常說(shuō)的象牙塔，這是我見(jiàn)過(guò)的最純粹的學(xué)者之一。
林鑫華生在農(nóng)村，長(zhǎng)在農(nóng)村。人們普遍認(rèn)為，農(nóng)村生活狀態(tài)不佳，教育條件更差，農(nóng)村孩子很難成材，但林鑫華卻有另外一種解釋。
他老家在浙江上虞，是紹興轄下的一個(gè)小城。自古江南多才子，文化積淀深厚。這里山不高，水不深，給人的感覺(jué)是娟秀，清幽，充滿靈性。走在鄉(xiāng)間小路上，滿眼是褪不掉的濃濃的綠色，鼻子里呼吸的是山花野果的清香，這種情境在其他地方是難以領(lǐng)略的。山里的云，田野的風(fēng)，明亮的陽(yáng)光，養(yǎng)成了他無(wú)拘無(wú)束，舒卷自如的性格，父親是村里的干部，文化不高，從來(lái)沒(méi)有整天催命似的逼他念書(shū)，更沒(méi)給他規(guī)定考多少分?jǐn)?shù)，林鑫華從小就不懂得什么叫壓抑，輕輕松松，開(kāi)朗快樂(lè)，像水分陽(yáng)光充足的莊稼一樣自由成長(zhǎng)。農(nóng)村遠(yuǎn)離城市的喧囂，民風(fēng)純樸，思想單純，考慮問(wèn)題直接，簡(jiǎn)捷，與自然科學(xué)的思維方式正好合拍。這是農(nóng)村孩子的優(yōu)勢(shì)。
林鑫華熱愛(ài)基礎(chǔ)科學(xué)，這是因?yàn)榛A(chǔ)科學(xué)研究難度大，越難的東西越容易激發(fā)他的興趣。而且基礎(chǔ)科學(xué)的任務(wù)是探索新的領(lǐng)域并創(chuàng)造出新的想法和概念；比較而言，應(yīng)用科學(xué)顯得簡(jiǎn)單，重復(fù)，屬于二手科學(xué)?？梢赃@樣描述基礎(chǔ)科學(xué)與應(yīng)用科學(xué)的區(qū)別，基礎(chǔ)科學(xué)是好奇心驅(qū)動(dòng)的研究，應(yīng)用科學(xué)是尋找具體問(wèn)題答案的研究；基礎(chǔ)科學(xué)研究往往帶來(lái)的是科學(xué)革命，而應(yīng)用科學(xué)帶來(lái)的僅僅是對(duì)舊方法的改良。這類的例子很多，比如無(wú)線電是基礎(chǔ)科學(xué)，通訊屬應(yīng)用科學(xué)，又比如核物理與原子彈、核電站，電與電燈，電動(dòng)機(jī)，倫琴射線與X光機(jī)的關(guān)系等等。
當(dāng)前擺在醫(yī)學(xué)科學(xué)家面前的課題很多，比如艾滋病，老年病，SARS等等。林教授的研究領(lǐng)域是遺傳與發(fā)育，有許多秘密要去探究，人為什么會(huì)老化，為什么到一定年齡會(huì)老化，皮膚發(fā)皺，精力不濟(jì)，記憶力減退，根源在哪里？科學(xué)，或說(shuō)是基礎(chǔ)科學(xué)，就是要找到原因。應(yīng)用科學(xué)就是針對(duì)原因，制出藥品，阻止老化。
基礎(chǔ)科學(xué)不如應(yīng)用科學(xué)來(lái)得直接，經(jīng)濟(jì)效益更不是立竿見(jiàn)影，而且投入巨大，所以發(fā)展中國(guó)家很難開(kāi)展這方面的研究。越是先進(jìn)發(fā)達(dá)的國(guó)家，基礎(chǔ)科學(xué)研究做得越好，這需要雄厚的資金做保證。
林鑫華從事醫(yī)學(xué)研究，他可以在醫(yī)生與科學(xué)家之間做出選擇。在美國(guó)，醫(yī)生是一個(gè)很好的職業(yè)，救死扶傷，很崇高，收入更高。據(jù)最新資料顯示，醫(yī)生列美國(guó)收入首位，其次是飛機(jī)機(jī)師，律師。但林鑫華覺(jué)得醫(yī)生不適合自己，醫(yī)生的工作重復(fù)性強(qiáng)，醫(yī)生因重復(fù)而熟練，但科研的大忌是重復(fù)，探索與發(fā)現(xiàn)才是科學(xué)的靈魂。
林鑫華是一個(gè)卓越的科學(xué)家，在哈佛大學(xué)做博士后時(shí)開(kāi)始展露才華，在《自然》雜志上發(fā)表了重要論文，這是一個(gè)科學(xué)家水平的重要標(biāo)志，誰(shuí)都知道《自然》雜志在科學(xué)界中的重量，在辛辛那提當(dāng)教授的幾年時(shí)間里，林鑫華領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室研究更加出色，最近又在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了重要論文?！蹲匀弧?、《科學(xué)》、《細(xì)胞》是世界最有影響力的自然科學(xué)雜志，在這幾家刊物上發(fā)表論文的數(shù)量成為世界名牌大學(xué)排名的重要依據(jù)?？茖W(xué)論文不同于文學(xué)創(chuàng)作，文學(xué)作品全憑作家的發(fā)揮與創(chuàng)造，功夫在于寫(xiě)；但科學(xué)論文是把實(shí)驗(yàn)的結(jié)果客觀地反映出來(lái)，功夫在于做。實(shí)驗(yàn)做得不好，沒(méi)有創(chuàng)新，寫(xiě)得再天花亂墜也不行。論文給他和實(shí)驗(yàn)室?guī)?lái)了很高聲譽(yù)。林鑫華研究的遺傳與發(fā)育，是當(dāng)前的熱門(mén)，備受關(guān)注，只要出了成果，影響會(huì)很大，但正因?yàn)槿绱?，做這個(gè)實(shí)驗(yàn)的人很多，競(jìng)爭(zhēng)也非常激烈。
林教授已經(jīng)帶過(guò)幾個(gè)研究生，目前在讀的博士生還有兩個(gè)，都是中國(guó)學(xué)生，具有很高的素質(zhì)，說(shuō)起自己的弟子，林教授有一種掩飾不住的喜愛(ài)之情，他們都是最優(yōu)秀的學(xué)生，其中一個(gè)學(xué)生韓春贏得了許多榮譽(yù)，包括美國(guó)細(xì)胞生物協(xié)會(huì)的2004年紀(jì)念大獎(jiǎng)，每年只獎(jiǎng)給一名在美國(guó)細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域做出突出貢獻(xiàn)的學(xué)生。
科學(xué)研究是艱深的，枯燥的。但林鑫華的感覺(jué)卻是樂(lè)趣無(wú)限，在科學(xué)世界里徜徉漫步是一種享受，這里是他的精神伊甸園，有無(wú)數(shù)香花秀木，還有數(shù)不盡的奇珍異寶……
我想起了杜甫的兩句詩(shī)，“會(huì)當(dāng)凌絕頂，一覽眾山小”?？茖W(xué)研究就像在爬山，每爬上一級(jí)臺(tái)階，眼界與思路就會(huì)開(kāi)闊一些，但還會(huì)“這山望著那山高”，因?yàn)榍懊孢€有遮擋物，及至登上泰山極頂，才會(huì)豁然開(kāi)朗，才會(huì)有“一覽眾山小”的豪邁。
