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上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計中心(DDDC)蔣華良課題組羅成副研究員與美國賓夕法尼亞大學(xué)Wistar研究所Paul M. Lieberman教授合作，經(jīng)過近兩年的努力，在世界上首次發(fā)現(xiàn)多個小分子化合物能夠通過阻斷EBNA1與DNA的結(jié)合，進(jìn)而抑制EBV復(fù)制。研究論文于2010年4月12日發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館·綜合》PLoS ONE上。
皰疹病毒(Epstein-Barr virus，EBV)的潛伏感染能夠誘導(dǎo)伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和霍奇金淋巴瘤等多種淋巴細(xì)胞源性和上皮細(xì)胞源性的惡性腫瘤的產(chǎn)生。在全球范圍內(nèi)，有90%以上的人感染過EBV。因此，EBV被世界衛(wèi)生組織列為人類致癌病毒。到目前為止，EBV感染引起的致癌作用不能得到有效地防止或治療，世界上尚未有可有效用于治療與EBV所誘導(dǎo)的相關(guān)疾病的藥物或針對EBV潛伏感染的療法。因此，尋找可作為清除EBV潛伏感染的理想靶標(biāo)，進(jìn)而用于藥物設(shè)計研究成為一直以來是當(dāng)前EBV研究的一個難點和熱點。
在本研究中，羅成副研究員帶領(lǐng)博士研究生李寧針對EBNA1/DNA復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)(EBV nuclear antigen 1，EBNA1，EBV核抗原1)與Lieberman教授開展藥物設(shè)計、分子細(xì)胞生物學(xué)及病毒學(xué)研究。EBNA1是一種EBV編碼的DNA結(jié)合蛋白，它表達(dá)于所有與EBV相關(guān)類型的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，是病毒潛伏期DNA復(fù)制、游離基因維持和永生化初級B淋巴細(xì)胞所必不可少的。這項研究不僅首次發(fā)現(xiàn)一類新型的小分子能夠通過抑制EBNA1結(jié)合DNA的功能進(jìn)而抑制EBV復(fù)制。同時，它也證明了EBNA1可以作為治療EBV潛伏感染的理想靶標(biāo)，為將來抗皰疹病毒的藥物發(fā)現(xiàn)研究提供了一條切實可行之路。
該研究標(biāo)志著上海藥物研究所已經(jīng)在預(yù)防和治療EBV潛伏感染所誘導(dǎo)的惡性腫瘤方面邁出了關(guān)鍵的一步，并且該研究為開發(fā)出能夠阻止EBV進(jìn)入潛伏期或打破潛伏期維持的藥物奠定了基礎(chǔ)。其次，該成果為目前藥物設(shè)計研究的難點(針對蛋白質(zhì)/DNA或蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)復(fù)合物的藥物設(shè)計)提供了一個可以借鑒的研究策略，也將為其它抗病毒藥物的研究提供一條切實可行的思路。這項研究將極大地促進(jìn)治療EBV病毒潛伏感染的抗病毒藥物的發(fā)現(xiàn)。最后，該研究也表明，實驗科學(xué)與理論科學(xué)的有效整合，將極大地促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)研究。
該研究項目得到了國家科技部、自然科學(xué)基金委、上海市科委、新藥研究國家重點實驗室開放課題的資助。
