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孤獨(dú)癥，又稱自閉癥，是兒童發(fā)育障礙中最為嚴(yán)重的疾病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，目前全世界“孤獨(dú)癥”兒童患者約3500萬，中國約有60至180萬患兒，也有學(xué)者認(rèn)為目前中國可能有150萬至780萬患兒。
在本期Nature雜志上（6月10日），來自加拿大多倫多兒童醫(yī)院（The Hospital for Sick Children），英國牛津大學(xué)維康信托基金會(huì)人類遺傳中心基因組（Wellcome Trust Centre for Human Genetics）等12個(gè)國家的科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)自閉癥癥狀進(jìn)行三年的基因研究之后，發(fā)現(xiàn)了孤獨(dú)癥的根源：一種導(dǎo)致這一癥狀的基因。
這一研究團(tuán)隊(duì)隸屬孤獨(dú)癥基因組計(jì)劃（Autism Genome Project），孤獨(dú)癥基因組計(jì)劃囊括了來自全球的50多個(gè)研究所的120多位科學(xué)家，這一計(jì)劃始于2002年，當(dāng)時(shí)，來自世界各地的研究人員決定合作，共享他們收集的樣本、數(shù)據(jù)和技術(shù)，目的就是為了找到孤獨(dú)癥易感基因。這項(xiàng)研究由Autism Speaks組織和美國國立衛(wèi)生研究院資助，Autism Speaks組織是個(gè)國立的非贏利組織，專門致力于孤獨(dú)癥的研究，并為研究籌集資金。
研究人員利用技術(shù)從來自上千個(gè)家庭的孤獨(dú)癥患者中尋找遺傳上的相似之處。他們還對(duì)患者的DNA進(jìn)行了掃描，期望找出變異，這些變體是亞微觀的染色體突增和遺傳物質(zhì)的缺失，科學(xué)家們相信，這些變異可能與孤獨(dú)癥和其它一些疾病有關(guān)。
研究小組的人員曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了neurexin 1，部分患者擁有這種與神經(jīng)傳遞素谷氨酸一起作用的基因，而先前就已經(jīng)有研究證明它與孤獨(dú)癥有關(guān)。他們還在11號(hào)染色體上找到了一種基因，這種基因也可能與孤獨(dú)癥易感性有關(guān)，但這種基因還未被確認(rèn)。研究人員推測，可能有5到6種重要的基因和多達(dá)30種其它的基因與孤獨(dú)癥有關(guān)。如果一個(gè)小孩攜帶有這些基因的話，那么他可能生來患孤獨(dú)癥或一種更嚴(yán)重的疾病的幾率會(huì)更高。
在文章中，研究人員采用了密集表型分析方法（dense genotyping arrays）分析了孤獨(dú)癥患者稀少拷貝數(shù)的變異的全基因組特征，他們比較了996個(gè)孤獨(dú)癥患者，和1287個(gè)對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)一個(gè)更高的遺傳拷貝數(shù)變異，更好地甄別被認(rèn)為是導(dǎo)致自閉癥的基因，向早期診斷這一疾病邁進(jìn)了一步。
這其中值得關(guān)注的是CNVs分析，CNVs也稱為CNPs（拷貝數(shù)多態(tài)性，copy number polymorphisms），人類基因組遺傳變異有許多種形式，從大型的，顯微鏡可見的染色體到單核苷酸突變都包括在內(nèi)，而近年來有研究顯示在所有人類和其它哺乳動(dòng)物中，有許多DNA片段大小kb到Mb范圍內(nèi)亞微觀（submicroscopic）的拷貝數(shù)突變，這些拷貝數(shù)刪除，插入，復(fù)制和復(fù)合多位點(diǎn)的變異就是CNVs。
一個(gè)CNV（R. Redon等人將一個(gè)長為1kb或者更長的，比較于參考基因組不同的拷貝數(shù)的DNA片段稱為一個(gè)CNV）在結(jié)構(gòu)上簡單，比如順接重復(fù)（tandem duplication）（重復(fù)順序所攜帶的遺傳信息的順序和方向和染色體上原有的相同），或者在基因組多位點(diǎn)上的complex gains或losses of homologous sequences。
最初CNV是70年前果蠅Bar基因研究中發(fā)現(xiàn)的，之后CNVs被研究認(rèn)為可以通過擾亂基因和改變基因含量來影響基因表達(dá)，表型差異和表型適應(yīng)，也會(huì)引起疾病——microdeletion 或microduplication紊亂，或者像是HIV-1干擾或者血管球腎炎這樣的復(fù)雜疾病。
CNVRs包含了成百上千的基因，疾病位點(diǎn)，功能性因子和segmental duplications，比SNPs有更多的核苷含量（nucleotide content）/基因組，說明在遺傳多態(tài)性和進(jìn)化上CNV的重要性。
在這項(xiàng)研究中，研究人員通過CNVs分析發(fā)現(xiàn)了一些新型孤獨(dú)癥基因，包括SHANK2, SYNGAP1, DLGAP2，以及X染色體連鎖的DDX53–PTCHD1位點(diǎn)。
目前, CNVs分析研究主要集中在人類基因組, 研究內(nèi)容包括在全基因組范圍內(nèi)CNV多態(tài)性的檢測, 基因組某個(gè)特定區(qū)域CNVs的多態(tài)性與某種復(fù)雜疾病及疾病易感性的關(guān)聯(lián)分析, 以及CNVs的進(jìn)化等。
進(jìn)行CNVs分析最常用的方法是比較基因組雜交芯片，比較基因組雜交(comparative genomic hybridization, CGH)最初用于腫瘤生物學(xué)中腫瘤樣本和對(duì)照樣本之間的染色體重排檢驗(yàn)。比較基因組雜交芯片反映的圖譜清晰度主要由陣列的探針長度和點(diǎn)樣數(shù)目決定。近年來, 該技
術(shù)的發(fā)展主要集中在陣列的點(diǎn)樣數(shù)目越來越多, 探針長度越來越短。
另外一個(gè)越來越受到重視的方法是SNP芯片，與比較基因組雜交芯片不同的是, SNP芯片不需要同時(shí)使用兩個(gè)樣本的DNA(實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組)和探針進(jìn)行雙雜交, 只需單雜交即可完成。為了降低基因組的復(fù)雜性, 常常使用限制性內(nèi)切酶對(duì)整個(gè)基因組DNA消化后進(jìn)行PCR擴(kuò)增, 然后與芯片雜交。通過對(duì)匹配、不匹配探針的
