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浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的黃俊教授研究團(tuán)隊(duì)在DNA 損傷修復(fù)領(lǐng)域有了重大發(fā)現(xiàn)。DNA交聯(lián)損傷的檢測(cè)和修復(fù)主要由一組FA (Fanconi anemia)蛋白來(lái)完成。FA蛋白得名于一種罕有的常染色體遺傳病：范可尼癥，在范可尼貧血癥的病人中FA蛋白以各種突變體形式存在，因而導(dǎo)致DNA交聯(lián)損傷無(wú)法得到修復(fù)?；加蟹犊赡嶝氀Y的病人會(huì)在年幼時(shí)發(fā)病，出現(xiàn)嚴(yán)重的再生障礙性貧血癥狀，癌癥，以及多發(fā)性先天畸形。FA蛋白包括分別由FANC-A，B，C，E，F(xiàn)，G，L和M組成的FA核心復(fù)合體以及FANCI和FANCD2組成的ID復(fù)合體。在DNA交聯(lián)損傷產(chǎn)生后，F(xiàn)A核心復(fù)合體被上游的蛋白激酶ATR所激活，從而單泛素化底物FANCI和FANCD2。
圖片來(lái)源：浙江大學(xué)
一直以來(lái)，科學(xué)家們認(rèn)為修飾后的ID復(fù)合物可能通過(guò)招募特定的關(guān)鍵蛋白，完成對(duì)交聯(lián)處DNA的識(shí)別和核苷酸的切除，從而得到適合重組修復(fù)的DNA底物。然而，對(duì)這一重要的DNA損傷修復(fù)信號(hào)通路的研究卻因?yàn)檫@一關(guān)鍵蛋白的缺失而停滯不前。
在黃俊教授和美國(guó)M.D.安德森癌癥中心陳俊杰教授科研團(tuán)隊(duì)合作的這篇論文中，這一被DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域研究者們期待已久的關(guān)鍵蛋白得到了功能和機(jī)制的詮釋。
研究結(jié)果表明，被命名為 FAN1（Fanconi anemia-associated nuclease 1）的蛋白同時(shí)具有泛素結(jié)合活性的鋅指結(jié)構(gòu)域以及核酸酶內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域，通過(guò)與泛素分子的直接相互作用，F(xiàn)AN1被活化的ID復(fù)合體招募到DNA交聯(lián)損傷位點(diǎn)，并通過(guò)其內(nèi)切核酸酶的活性對(duì)損傷位點(diǎn)進(jìn)行剪切，從而得到適合重組修復(fù)的DNA底物。用SiRNA對(duì)FAN1的表達(dá)進(jìn)行阻斷后，細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)引起DNA雙鏈間交聯(lián)的藥物如MMC極度敏感, 這一現(xiàn)象與范可尼貧血癥病人體內(nèi)的FA蛋白突變細(xì)胞完全一致，進(jìn)一步證明了FAN1在FA信號(hào)通路中關(guān)鍵作用。這一研究成果填補(bǔ)了DNA交聯(lián)損傷修復(fù)通路遺留的一個(gè)最大空缺，并為范可尼貧血病人的診斷和治療提供了一個(gè)新的分子靶標(biāo)。
幾乎與此同時(shí)，生物學(xué)頂級(jí)刊物Cell以及Molecular Cell上三篇研究論文也分別獨(dú)立報(bào)道了這一FA通路中的關(guān)鍵因子FAN1。這些研究論文分別從不同的側(cè)面闡述了FAN1的重要功能及作用機(jī)制，其重要性已經(jīng)得到了相關(guān)領(lǐng)域研究人員的廣泛關(guān)注。7月30日的Molecular Cell就專門擬文對(duì)這一重要研究成果進(jìn)行了評(píng)述
