西亞試劑：基因抑制有害蛋白產(chǎn)生的“質(zhì)量控制”策略NMD靶基因mRNA

細(xì)胞經(jīng)常會由于各種因素產(chǎn)生帶有提前終止密碼子（Premature termination codon， PTC）的mRNA，這些mRNA一旦翻譯成蛋白質(zhì)，就可能產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致疾病。人類約1/3的遺傳病以及很多癌癥的突變基因都帶有提前終止密碼子。真核細(xì)胞已經(jīng)演化出一個(gè)能夠識別并且降解這些異常轉(zhuǎn)錄本的系統(tǒng)--無義介導(dǎo)的mRNA降解通路（Nonsense-mediated mRNA decay， NMD）。細(xì)胞除了基因突變產(chǎn)生帶有PTC的mRNA之外，還有很多其它來源的mRNA也是NMD的底物（NMD靶基因）。之前的研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物中，剪切噪聲（noisy splicing）是NMD靶基因的一個(gè)主要來源（Zhang et al, 2009, BMC Biol 7: 23）。

中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康所孔祥銀課題組張振國等人，與英國巴斯大學(xué)Hurst教授合作，通過對中一組NMD靶基因進(jìn)行系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)NMD靶基因的翻譯也受到很大程度的抑制。進(jìn)一步研究顯示翻譯抑制是通過降低翻譯起始速率和延伸速率實(shí)現(xiàn)的。影響因素有mRNA緊密的5’端二級結(jié)構(gòu)、較弱的啟始密碼子以及比較少的優(yōu)勢密碼子。更重要的是發(fā)現(xiàn)翻譯抑制是一個(gè)對NMD靶基因調(diào)節(jié)的新方式，而不是NMD mRNA降解的前奏，因?yàn)楸灰种频膍RNA可以在需要的時(shí)候（比如starvation）重新返回活躍的翻譯狀態(tài)。

本研究首次在基因組水平揭示NMD的靶基因不僅在mRNA水平受到降解，而且在翻譯上受到抑制，從而達(dá)到對這些基因產(chǎn)物的雙重抑制，并且在某些情況下通過減緩抑制的方式來調(diào)節(jié)這些基因在細(xì)胞中的蛋白豐度。由于無義突變是人類疾病中一種常見的突變類型，而這些突變的mRNA通常也都與NMD降解有關(guān)，本研究也為相關(guān)疾病的研究提出了新的思路。該成果近日在線發(fā)表在Molecular Systems Biology 雜志上。

該項(xiàng)工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委和中科院項(xiàng)目的支持