西亞試劑：解析罕見神經(jīng)退行性疾病

美國加州大學(xué)洛杉磯分校的楊向東教授（X. William Yang）利用一種新的轉(zhuǎn)基因小鼠模型來研究類亨廷頓舞蹈癥，以便弄清驅(qū)動疾病發(fā)展的復(fù)雜分子事件。該研究成果發(fā)表在最新一期的《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上，表明亨廷頓舞蹈癥（HD）和類亨廷頓舞蹈癥之間有著共同的致病機(jī)制。

亨廷頓舞蹈癥是一種罕見的家族顯性遺傳性疾病。一般患者多在中年發(fā)病，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)逐漸退化，神經(jīng)沖動彌散，動作失調(diào)，出現(xiàn)不可控制的顫搐，可發(fā)展為癡呆，病情大約會持續(xù)發(fā)展15年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。

2型類亨廷頓舞蹈癥（HDL2）與亨廷頓舞蹈癥類似，但卻沒有后者的致病突變：huntingtin基因中一段重復(fù)的CAG序列，它編碼了谷氨酰胺。此突變產(chǎn)生了一條谷氨酰胺鏈，名為聚谷氨酰胺（polyQ）。而HDL2是由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重復(fù)引起的。

楊向東教授表示：“HD和HDL2的大腦都含有一種稱為核內(nèi)包涵體（NIs）的病理標(biāo)志，它們很相似，但是在大腦中的分布形式不同。HD大腦中的NIs包含了突變的huntingtin蛋白，而HDL2沒有。因此，HDL2的致病根源和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。”

為了更好地了解HDL2，楊教授和同事以及約翰霍普金斯大學(xué)的合作者開發(fā)出一系列細(xì)菌人工染色體（BAC）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重復(fù)。BAC對疾病建模很有用，因為它們能夠?qū)y帶疾病突變的大片段人DNA引入小鼠基因組，從而允許疾病基因的準(zhǔn)確表達(dá)。

研究人員發(fā)現(xiàn)BAC-HDL2小鼠表現(xiàn)出HDL2患者的一些關(guān)鍵特征，包括年齡依賴的運(yùn)動障礙、選擇性腦萎縮以及NIs的大腦區(qū)域特異性分布。分子分析表明，一個新穎的啟動子正驅(qū)動一段意想不到的DNA區(qū)域表達(dá)，這段序列編碼了polyQ蛋白。更重要的是，BAC-HDL2以一種與HDL2患者異常相似的方式積累NIs。

楊教授表示，他們產(chǎn)生并鑒定了HDL2的第一個BAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型。“我們的分析表明，一種新穎的polyQ蛋白的表達(dá)在HDL2發(fā)病中扮演了關(guān)鍵角色，并提供了實(shí)驗證據(jù)，說明HD和HDL2可能有著重疊的polyQ介導(dǎo)的疾病機(jī)理。這些機(jī)理的進(jìn)一步闡明將提供疾病的治療靶點(diǎn)