西亞試劑：細胞色素催化尼古丁反應(yīng)機理研究獲進展

中科院大連化學(xué)物理研究所復(fù)雜分子體系反應(yīng)動力學(xué)研究組（1101組）與該所高級伙伴研究員、美國肯塔基大學(xué)湛昌國教授合作，在細胞色素P450 2A6催化尼古丁反應(yīng)機理研究方面取得了新進展。

酶催化反應(yīng)機理是當今計算化學(xué)研究中的前沿領(lǐng)域和熱門課題。理論計算作為一種有力的手段，能夠研究酶催化反應(yīng)的過程，解釋實驗現(xiàn)象，闡明反應(yīng)機理，并為進一步的實驗研究提供理論基礎(chǔ)。尼古丁是煙草中的主要成癮物質(zhì)，它在人體中的代謝主要是由細胞色素P450 2A6（CYP2A6）催化的，研究尼古丁和CYP2A6的結(jié)合方式以及CYP2A6催化尼古丁的反應(yīng)機理能夠為合理設(shè)計CYP2A6抑制劑提供理論支持，為戒煙藥物的研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

細胞色素P450 2A6（CYP2A6）

大連化物所1101組自2006年以來一直致力于酶催化反應(yīng)機理的理論研究，并相繼在J. Phys. Chem. B; ChemBioChem; J. Biol. Inorg. Chem.; Dalton Trans.等雜志上發(fā)表了一系列文章。近期，韓克利研究員等人與湛昌國教授合作，利用分子對接、分子動力學(xué)模擬、QM/MM計算等方法，研究了尼古丁與CYP2A6的結(jié)合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)的機理以及5'-羥基化反應(yīng)的立體選擇性。結(jié)果表明，雖然尼古丁在溶液中主要以質(zhì)子化的形式存在，但是它以非質(zhì)子化的形式(SRt和SRc)結(jié)合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁復(fù)合物中，尼古丁吡啶環(huán)的N與CYP2A6的Asn297形成氫鍵，吡啶環(huán)與周圍的苯丙氨酸存在π-π相互作用，吡咯烷環(huán)的trans-5'-H或者cis-5'-H指向CYP2A6的活性中心Cpd I的O，從而利于5'-羥基化反應(yīng)的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)由兩步組成：第一步是尼古丁的5'-H傳遞到Cpd I的O上（氫傳遞）；第二步是OH再與尼古丁的5'-位置的C結(jié)合，形成5'-羥基尼古?。ㄑ醴磸棧?。其中，氫傳遞是決速步驟。計算結(jié)果顯示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)容易發(fā)生在trans-5'-H上，反應(yīng)的立體選擇性為97%，與實驗報導(dǎo)的立體選擇性相符