西亞試劑：揭示細(xì)胞感受并吸收外界膽固醇分子機(jī)制

飲食中大量膽固醇的攝取已經(jīng)成為心血管疾病的主要誘因之一，其相關(guān)疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病以及腦也越來(lái)越威脅人們的健康。Niemann-Pick Type C1-Like 1 (NPC1L1)蛋白是介導(dǎo)飲食膽固醇吸收的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)通過(guò)和其它蛋白質(zhì)相互配合形成一類富含膽固醇的膜結(jié)構(gòu)域，高效介導(dǎo)膽固醇的吸收。先前的研究雖然一定程度上揭示了NPC1L1蛋白介導(dǎo)膽固醇吸收的分子機(jī)制，但是還有很多問(wèn)題沒(méi)有解答。比如說(shuō)，NPC1L1蛋白各個(gè)結(jié)構(gòu)域的功能并不清楚；人體對(duì)膽固醇的吸收效率遠(yuǎn)大于植物性甾醇，其分子機(jī)理還不明確。

5月20日，《生物化學(xué)期刊》（The Journal of Biological Chemistry）在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所宋保亮研究組關(guān)于NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膽固醇并促進(jìn)膽固醇吸收的最新研究結(jié)果。該研究工作發(fā)現(xiàn)，NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合膽固醇，其中L216等氨基酸突變后影響該蛋白與膽固醇的結(jié)合，進(jìn)而在細(xì)胞及小鼠模型上影響膽固醇的吸收。

進(jìn)一步地，N-端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膽固醇的能力決定了富含膽固醇的膜結(jié)構(gòu)域的形成和膽固醇的吸收效率，解釋了N-端結(jié)構(gòu)域促進(jìn)膽固醇吸收的分子機(jī)制。有趣的是，NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域并不結(jié)合植物甾醇，揭示了腸道特異性吸收膽固醇的分子機(jī)制。在該研究工作中，25-羥基膽固醇能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制NPC1L1蛋白對(duì)膽固醇的吸收，而已有的膽固醇吸收抑制劑Ezatamibe則作用在NPC1L1蛋白的另一位點(diǎn)，提示NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域可以作為篩選新型膽固醇吸收抑制劑的靶點(diǎn)。

宋保亮研究組圍繞膽固醇吸收已進(jìn)行了一系列系統(tǒng)的研究，該工作進(jìn)一步揭示了NPC1L1蛋白介導(dǎo)的膽固醇吸收的分子機(jī)制，并為篩選膽固醇吸收抑制劑提供了新的策略。

本論文主要是由博士研究生張錦輝和葛亮完成的。該研究課題獲得國(guó)家科技部973項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助