西亞試劑：發(fā)現(xiàn)新型FGFR1小分子抑制劑

來自華東理工大學藥學院，中國科學院上海藥物研究所等處的研究人員通過合理的藥物設計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一類新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母體的成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）選擇性小分子抑制劑，這是首次發(fā)現(xiàn)并報道FGFR1為苊并[1,2-b]吡咯衍生物的抗腫瘤作用靶點。這一研究成果公布在美國《藥物化學期刊》（Journal of Medicinal Chemistry）雜志上。

文章的通訊作者是華東理工大學藥學院錢旭紅教授，徐玉芳教授，以及中國科學院上海藥物研究所丁健研究員，其中錢旭紅教授早年畢業(yè)于華東理工大學，曾在美國拉瑪爾大學，德國維爾茲堡大學等處從事科學研究，2004年任華東理工大學校長。

FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴格調(diào)控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過表達導致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、不良預后等密切相關，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中也發(fā)揮重要作用。因此，F(xiàn)GFR被公認為是抗腫瘤重要靶點，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來越多的關注。

研究人員在這篇文章中，通過合理的藥物設計和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一類新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母體的成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）選擇性小分子抑制劑。分子水平研究結(jié)果顯示，部分化合物具有較強FGFR1抑制活性，并且表現(xiàn)出良好的構(gòu)效關系；計算機模擬分子對接結(jié)果表明高活性化合物能與FGFR1的ATP位點結(jié)合，從而發(fā)揮其FGFR抑制作用。細胞水平研究結(jié)果顯示，該類化合物在FGFR1高表達腫瘤細胞株中表現(xiàn)的增殖抑制活性與其對FGFR1抑制活性呈正相關，IC50值在微摩爾水平甚至低于1微摩爾。

這一系列化合物的前體8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈具有合成方法簡單、易于衍生的優(yōu)點。從發(fā)現(xiàn)至今數(shù)年間，8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已經(jīng)應用于離子識別、生物分子成像、腫瘤診斷以及腫瘤治療等領域。已報道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈衍生物表現(xiàn)出較強的體外抗腫瘤活性以及靶標多樣性。8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位發(fā)生芳香親核氫取代反應，被N、O、S等親核試劑取代。由于其易于合成及衍生的優(yōu)勢，以及顯著的體外抗腫瘤活性，該類化合物表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景和應用價值。

目前，上海藥物所與華東理工大學藥學院繼續(xù)合作，一方面選擇高活性FGFR1抑制劑，深入開展抗腫瘤作用及其機制研究；另一方面，進行進一步的化合物結(jié)構(gòu)修飾，以期得到活性更高、且毒性較低的候選FGFR1小分子抑制劑。（