西亞試劑：細(xì)胞色素催化尼古丁反應(yīng)機(jī)理研究獲進(jìn)展

來自中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所、美國肯塔基大學(xué)等處的研究人員獲得了細(xì)胞色素P450催化尼古丁反應(yīng)機(jī)理研究的新進(jìn)展，這項(xiàng)跨學(xué)科研究成果公布在國際著名學(xué)術(shù)期刊《美國化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.）上。

文章的通訊作者是韓克利研究員和美國肯塔基大學(xué)的湛昌國教授，其中韓克利研究員早年畢業(yè)于山東大學(xué)，曾先后在美國加州大學(xué)、Emory大學(xué)和紐約大學(xué)的博士后和訪問教授。主要研究方向是分子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)和理論研究，并注重理論與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合。研究方向涉及化學(xué)、物理、生物、以及材料科學(xué)等多領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn)。目前正在開展的研究工作包括光化學(xué)與光生物學(xué)中的氫鍵效應(yīng)等。

細(xì)胞色素P450是一類亞鐵血紅素—硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。在這篇文章中，研究人員利用分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬、QM/MM計(jì)算等方法，研究了尼古丁與CYP2A6的結(jié)合方式、CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)的機(jī)理以及5'-羥基化反應(yīng)的立體選擇性。

這一結(jié)果表明，雖然尼古丁在溶液中主要以質(zhì)子化的形式存在，但是它主要以非質(zhì)子化的形式結(jié)合到CYP2A6的活性中心。在CYP2A6-尼古丁復(fù)合物中，CYP2A6的活性中心Compound I（Cpd I）的O能夠提取尼古丁的trans-5'-H或者cis-5'-H，發(fā)生5'-羥基化反應(yīng)。CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)由兩步組成：第一步是尼古丁的5'-H傳遞到Cpd I的O上（氫傳遞）；第二步是OH再與尼古丁的5'-位置的C結(jié)合，形成5'-羥基尼古丁（氧反彈）。其中，氫傳遞是決速步驟。計(jì)算結(jié)果顯示，CYP2A6催化的尼古丁5'-羥基化反應(yīng)容易發(fā)生在trans-5'-H上，反應(yīng)的立體選擇性為97%,與實(shí)驗(yàn)報(bào)導(dǎo)的立體選擇性相符