西亞試劑：用合成法生產(chǎn)肝素

研究人員已經(jīng)找到了一種合理有效的方法來(lái)生產(chǎn)某一叫做肝素的重要類別的抗凝藥物，即用合成的方法而非從農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物那里獲得肝素。

肝素已被廣泛使用了半個(gè)多世紀(jì)了，它們主要來(lái)自豬的腸內(nèi)膜。不幸的是，在2007和2008年期間，被污染肝素在全球的銷售導(dǎo)致了多起死亡。

有一種市售的肝素形式是由純粹的叫做戊聚糖鈉的化學(xué)合成所產(chǎn)生的，但這一過(guò)程需要大約50個(gè)步驟，這使得它相當(dāng)昂貴。

YongmeiXu及其同事現(xiàn)在展示，在實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模下，將一個(gè)精心挑選的酶雞尾酒用于某種簡(jiǎn)單的前體物質(zhì)可在10至12個(gè)步驟中產(chǎn)生2種不同的肝素，其產(chǎn)率大約為40%。在細(xì)胞培養(yǎng)和兔子體內(nèi)的初步試驗(yàn)表明，這些肝素具有與戊聚糖鈉相似的性質(zhì)。

在一則相關(guān)的《觀點(diǎn)欄目》中，JeremyTurnbull說(shuō)，這項(xiàng)工作提出了一種可能性，即合成的肝素也許在5至10年內(nèi)可以取代動(dòng)物來(lái)源的肝素。

銷售額居全球首位的生化藥物、廣泛用于制造抗凝血?jiǎng)┑母嗡?，可以借助基因工程生物酶催化，采用天然有機(jī)糖單元、硫酸根等分子“零件”，簡(jiǎn)便、高效合成。

世界權(quán)威自然科學(xué)學(xué)術(shù)期刊美國(guó)《科學(xué)》雜志，10月28日刊載了武漢理工大學(xué)化工學(xué)院訪美副教授徐詠梅為第一作者的科研論文，并特邀英國(guó)利物浦大學(xué)教授特恩布爾（JeremyETurnbul）撰文，重點(diǎn)推介這一世界首創(chuàng)的化學(xué)酶法科研成果。

過(guò)去70多年來(lái)，肝素主要從豬小腸黏膜中提取。采用這種生物提取法獲得的肝素，分子大小不一、結(jié)構(gòu)各異，因質(zhì)量較難監(jiān)控曾出現(xiàn)致人病、死的污染問(wèn)題。尤其是在2008年，肝素污染事件曾震動(dòng)全球，有報(bào)道稱共有254名美國(guó)人因使用問(wèn)題肝素致死。出口肝素原料藥物的中國(guó)企業(yè)一度成為中美藥物管理部門(mén)的調(diào)查對(duì)象。

為杜絕污染源，法國(guó)科學(xué)家嘗試采用純化學(xué)合成法人工合成肝素，并成功“組裝”出具有抗凝血效果的超低分子量肝素，但合成它需要50-60個(gè)步驟，耗時(shí)長(zhǎng)，成本昂貴，產(chǎn)品得率僅為0.1%。

在北卡大學(xué)教堂山分校教授、武漢理工大學(xué)客座教授劉建指導(dǎo)下，以徐詠梅為核心成員的科研團(tuán)隊(duì)，主要借助糖基轉(zhuǎn)移酶和硫酸根轉(zhuǎn)移酶催化方法，將天然葡糖胺、葡糖醛酸及硫酸根有機(jī)“組合”，只需10-12步即可合成結(jié)構(gòu)單一的超低分子量肝素，得率高達(dá)37%-45%，有效降低成本，且產(chǎn)品質(zhì)量易于控制。

特恩布爾教授認(rèn)為，化學(xué)酶法合成是肝素研究、生產(chǎn)領(lǐng)域具有里程碑意義的創(chuàng)舉，除為抗凝血藥物研制辟出新徑外，更重要的是，它將推動(dòng)肝素的各種藥物研發(fā)，廣泛用于醫(yī)治炎癥、神經(jīng)變性、癌癥等諸多疾病。

有資料表明，隨著人口老齡化帶來(lái)的心腦血管疾病發(fā)病率逐年上升，肝素產(chǎn)品市場(chǎng)需求旺盛，去年全球肝素銷售額突破73.66億美元。我國(guó)是全球最大的肝素原料藥生產(chǎn)、出口國(guó)，去年出口總額達(dá)11.98億美元?；瘜W(xué)酶法合成法的出現(xiàn)，將對(duì)我國(guó)普遍采用傳統(tǒng)生物提取法的生產(chǎn)企業(yè)帶來(lái)機(jī)遇和挑戰(zhàn)。