西亞試劑：揭示嵌入基因組DNA中RNA移除機(jī)制

當(dāng)稱作核糖核酸的RNA組分單元嵌入到含有一個有機(jī)體全部遺傳數(shù)據(jù)的基因組DNA時它們能夠?qū)е录?xì)胞產(chǎn)生問題。眾所周知，DNA中核糖核酸能夠潛在性地扭曲DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定并且改變DNA代謝，但是不太清楚的是這些核糖核酸的命運。

一篇新研究對這些嵌入到基因組DNA中的核糖核酸如何被識別和從細(xì)胞中清除出去提供一種機(jī)制性解釋。兩種機(jī)制，即核糖核酸酶H (RNase H)和DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)，似乎相互作用將RNA組分清除掉。

美國佐治亞理工學(xué)院(Georgia Institute of Technology)生物系助理教授弗朗西斯卡-斯托利茨(Francesca Storici)說，“我們相信這是第一份研究證實細(xì)胞利用獨立的修復(fù)途徑來移除嵌入到染色體DNA中的錯配的核糖核酸，如果沒有移除的話，它們能夠產(chǎn)生基因修飾。這些結(jié)果也著重強(qiáng)調(diào)一種新的遺傳冗余(genetic redundancy)情形：錯配修復(fù)系統(tǒng)和RNase H這兩種機(jī)制以相互競爭的方式移除錯誤整合進(jìn)的核糖核酸從而恢復(fù)DNA完整性。”

2011年12月4日，《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊提前在線發(fā)表這些研究結(jié)果。該研究得到佐治亞癌癥聯(lián)盟(Georgia Cancer Coalition)、美國國家科學(xué)基金和佐治亞理工學(xué)院綜合生物系統(tǒng)研究所(Georgia Tech Integrative BioSystems Institute)的資助。

斯托利茨和佐治亞理工學(xué)院生物學(xué)研究生沈瑩(音譯, Ying Shen)和高景德(音譯, Kyung Duk Koh)同美國埃默里大學(xué)(Emory University)病理學(xué)和實驗醫(yī)學(xué)系教授伯納德-維斯(Bernard Weiss)合作開展研究。

斯托利茨說，“我們想理解大腸桿菌(Escherichia coli)和釀酒(Saccharomyces cerevisiae)如何忍受不同的核糖核酸嵌入到它們的基因組DNA。我們發(fā)現(xiàn)嵌入到DNA中的核糖核酸片段的結(jié)構(gòu)要比它的長度更能影響它導(dǎo)致基因突變的能力。”

對雙鏈DNA而言，當(dāng)堿基錯誤配對或者在一條DNA鏈上一個或幾個核苷酸過量或缺失時，錯配就會產(chǎn)生。如果錯配不能得到糾正的話，它們將導(dǎo)致突變。

研究人員發(fā)現(xiàn)在染色體DNA中單個錯配的堿基能夠被錯配修復(fù)系統(tǒng)或II型RNase H清除掉。錯配的核糖核酸處于至少四個其他核糖核酸中間時，則需要I型RNase H來清除。

斯托利茨解釋道，“我們興奮地發(fā)現(xiàn)類似錯配修復(fù)的DNA修復(fù)機(jī)制能被RNA/DNA錯配激活，將能夠移除嵌入到染色體DNA中的核糖核酸。”

研究人員通過利用寡核苷酸開展的基因矯正檢測技術(shù)，證實當(dāng)嵌入到DNA中的核糖核酸沒有被清除時，它們將作為DNA合成的模板，在DNA中產(chǎn)生突變。如果讓錯配修復(fù)系統(tǒng)和RNase H修復(fù)這兩種機(jī)制都喪失功能，核糖核酸導(dǎo)致的基因修飾數(shù)量在中增加47倍，而在大腸桿菌中則增加77000倍。

眾所周知，錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷讓一個人容易患上某種類型的癌癥。由于錯配修復(fù)系統(tǒng)在單細(xì)胞到諸如人的多細(xì)胞有機(jī)體中是保守的，所以鑒于這篇研究新發(fā)現(xiàn)的錯配修復(fù)系統(tǒng)靶向RNA/DNA錯配堿基對的功能，錯配修復(fù)系統(tǒng)可能比人們想象中的要重要得多