西亞試劑：古老中草藥治療的分子秘密

約二千年以來(lái)，中醫(yī)一直用一種通常稱(chēng)為常山的根提取物治療瘧疾，其中常山來(lái)自一類(lèi)生長(zhǎng)在西藏和尼泊爾的八仙花屬植物。最近的研究表明，常山酮（溴氯哌喹酮）也可以用來(lái)治療許多種自身免疫性疾病，其中常山酮是一種衍生自這種提取物活性成分的化合物?，F(xiàn)在，哈佛大學(xué)牙科醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種中草藥提取物粉末背后的分子秘密。

已證明常山酮（HF）觸發(fā)一種阻斷一類(lèi)有害免疫細(xì)胞發(fā)展的應(yīng)激反應(yīng)通路，這類(lèi)有害免疫細(xì)胞稱(chēng)為T(mén)h 17細(xì)胞，它被牽涉入許多自身免疫性疾病中。

"HF防止自體免疫反應(yīng)，不完全抑制免疫力"，此項(xiàng)新研究的通訊作者、哈佛大學(xué)牙科醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)教授 Malcolm Whitman說(shuō)，"這種化合物能激發(fā)各種自身免疫性疾病的新治療方法"。

"這項(xiàng)研究是一個(gè)如何解決傳統(tǒng)草藥分子機(jī)制的令人興奮的例子，它可導(dǎo)致生理調(diào)節(jié)的新見(jiàn)解和治療疾病的新方法"，Tracy Keller說(shuō)，他是Whitman實(shí)驗(yàn)室的一名講師，也是此文章的第一作者。

這項(xiàng)研究包括一個(gè)馬薩諸塞州總醫(yī)院和其他地方的跨學(xué)科研究小組的研究人員，其中包括一個(gè)多學(xué)科小組的研究人員在和其他地方，它將被在線(xiàn)發(fā)表在2月12日的Nature Chemical Biology上。

以前的研究已經(jīng)表明，HF減少組織內(nèi)疤痕、硬皮癥（一種皮膚緊縮癥）、多發(fā)性硬化癥、瘢痕形成甚至癌演進(jìn)。"我們認(rèn)為，HF必須作用于有許多下游效應(yīng)的信號(hào)通路"， Keller說(shuō)。

在2009年，Keller和同事們報(bào)道，HF在不影響其他有益的免疫細(xì)胞情況下保護(hù)免受有害的Th17免疫細(xì)胞。自2006年被識(shí)別以來(lái)，Th 17細(xì)胞是暗含在許多象炎癥性腸疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和牛皮癬一樣的自身免疫性疾病的"糟糕反應(yīng)物"。研究人員發(fā)現(xiàn)，小劑量HF降低小鼠模型上的多發(fā)性硬化癥。照這樣，它是藥物的新軍械庫(kù)其中之一，這種藥物選擇性地抑制自身免疫性病理不整體性地抑制免疫系統(tǒng)。進(jìn)一步分析表明，HF某種程度上打開(kāi)一個(gè)參與新近發(fā)現(xiàn)的稱(chēng)為氨基酸反應(yīng)通路（AAR）的基因。

科學(xué)家們最近才理解營(yíng)養(yǎng)AAR傳感通路在免疫調(diào)節(jié)與代謝信號(hào)中的作用。也有證據(jù)表明，它延長(zhǎng)壽命并延遲熱量限制動(dòng)物研究中與年齡有關(guān)的炎癥性疾病。作為一位分類(lèi)自然資源保護(hù)學(xué)家，AAR讓細(xì)胞知道它們什么時(shí)候需要保護(hù)資源。例如，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞感覺(jué)建造蛋白質(zhì)的氨基酸的有限供應(yīng)，AAR將阻斷促進(jìn)炎癥的信號(hào)，因?yàn)榘l(fā)炎組織需要大量的蛋白質(zhì)。

"想想停電期間我們?nèi)绾伪ｐB(yǎng)小果汁我們離開(kāi)我們的設(shè)備上，上述聊天支持緊急呼叫"，Whitman說(shuō)，"細(xì)胞利用類(lèi)似的邏輯"。

對(duì)當(dāng)前研究來(lái)說(shuō)，研究人員調(diào)查研究HF如何激活A(yù)AR通路，尋找細(xì)胞用來(lái)將一個(gè)基因DNA編碼翻譯成構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸鏈的最基本過(guò)程。

研究人員能追擊稱(chēng)為脯氨酸的單一氨基酸，并發(fā)現(xiàn)HF靶向且抑制一種特異酶（tRNA合成酶，EPRS），這種特異酶負(fù)責(zé)將脯氨酸摻入通常含有脯氨酸的蛋白質(zhì)中。當(dāng)這發(fā)生時(shí)，AAR響應(yīng)踢掉砸開(kāi)并產(chǎn)生HF治療的療效。

提供補(bǔ)充的脯氨酸逆轉(zhuǎn)HF對(duì)Th 17細(xì)胞分化的效應(yīng)，而添加回其他氨基酸沒(méi)有逆轉(zhuǎn)作用，為脯氨酸摻入建立HF特異性。補(bǔ)加的脯氨酸也逆轉(zhuǎn)HF的其他治療作用，抑制它抗瘧疾的效應(yīng)及與疤痕組織相關(guān)的特定細(xì)胞過(guò)程。再次，補(bǔ)充其他氨基酸卻沒(méi)有這樣的效果。這樣固定證據(jù)清楚地表明，HF特異地作用于受限制的脯氨酸。

研究人員認(rèn)為，HF治療模仿了細(xì)胞內(nèi)脯氨酸喪失，這激活A(yù)AR反應(yīng)，并隨后沖擊免疫調(diào)節(jié)。研究人員還沒(méi)完全了解氨基酸限制在疾病反應(yīng)中的作用或限制脯氨酸為什么抑制Th 17細(xì)胞的產(chǎn)生。

然而，"AAR通路顯然是一個(gè)有趣的藥物目標(biāo)，且常山酮除了其潛在的治療用途外是一種研究AAR通路的強(qiáng)大工具"， Whitman說(shuō)。（